Роль антихолинергических препаратов при заболеваниях легких

С. Н. Авдеев
НИИ пульмонологии МЗ РФ, Москва

В настоящее время в терапии болезней легких основное значение играют только синтетические антихолинергические препараты — четвертичные аммониевые соединения, которые в отличие от атропина не растворимы в липидах, не абсорбируются со слизистых дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта и не проникают через гематоэнцефалический барьер.

Таблица. Свойства антихолинергических препаратов Файл pdf 20.7 KB>>
Рис. Частота обострений хобл во время 85-дневного периода терапии в зависимости от схемы терапии, %>>

В России используется единственный ингаляционный препарат из класса четвертичных аммониевых соединений — ипратропиума бромид (атровент®). Ипратропиум не вызывает системных побочных эффектов, присущих атропину (тахикардия, приливы, задержка мочи, реакция зрачка).

При использовании обычных доз наиболее частыми побочными эффектами препарата являются металлический привкус и сухость во рту. Ипратропиум может снижать объем мокроты, однако не оказывает влияния на ее вязкость. В отличие от симпатомиметиков антихолинергические препараты не вызывают гипоксемии и снижения уровня калия в крови (Gross, 1988).

Ипратропиум обладает более длительным действием, чем симпатомиметики, общая продолжительность его действия составляет около 4—8 ч., начало действия наблюдается уже через 5 мин., а пик действия наступает через 1,5 часа. Широкое распространение получили комбинированные препараты ипратропиума с b2-агонистами: ипратропиум/фенотерол (беродуал®) и ипратропиум/сальбутамол (комбивент®) (табл.).

Антихолинергические препараты являются препаратами первой линии при терапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Их назначение признано патогенетически обоснованным, т.к. практически единственным обратимым компонентом бронхоконстрикции при ХОБЛ является повышенный вагусный бронхомоторный тонус.

Несколько исследований продемонстрировали у больных ХОБЛ превосходство бронхолитического эффекта антихолинергических препаратов над симпатомиметиками (Colice, 1996; Friedman, 1996). Длительный прием ипратропиума обеспечивает стабильный бронхолитический эффект. При этом, в отличие от симпатомиметиков, не наблюдается развития тахифилаксии или десенситизации рецепторов.

Мускариновые рецепторы, в отличие от адренорецепторов, преобладают в центральных дыхательных путях, и их число не меняется с возрастом. Доказана способность ипратропиума повышать качества сна у больных ХОБЛ, улучшать показатели ночной оксиметрии и положительно менять структуру сна (удлинение REM-фазы сна) (Martin, 1999).

Существуют данные, что комбинация b2-агонистов и антихолинергических препаратов более эффективна, чем каждый из них в отдельности. Преимуществами комбинированной терапии являются:

влияние препаратов на различные отделы бронхов (антихолинергические препараты — преимущественно на проксимальные, b2-агонисты — на дистальные);

аддитивное действие препаратов (различные механизмы влияния на тонус бронхов);

различная продолжительность действия (более быстрое начало у b2-агонистов и более пролонгированное действие антихолинергических препаратов);

меньшее число побочных эффектов (меньшая доза каждого из препаратов по сравнению с дозами препарата в виде монотерапии для достижения того же эффекта).

Более важное значение комбинированной терапии у больных ХОБЛ было показано в недавно проведенном метаанализе крупных рандомизированных исследований (общее число больных – 1067) (Friedman et al, 1999).

Установлено, что во время периода лечения у больных, получавших в монотерапии сальбутамол, частота обострений ХОБЛ была достоверно выше по сравнению с больными, принимавшими атровент в монотерапии или комбинированную терапию (рис.).

При обострении ХОБЛ возможно использование в качестве ингаляционных бронхолитиков препаратов двух классов: антихолинергических препаратов или b2-агонистов. Традиционно в данной ситуации применяются небулайзеры, т.к. данный тип аэрозольного ингалятора позволяет обеспечить надежную доставку препарата в дыхательные пути больного, не требуя при этом четкой координации вдоха больного с высвобождением лекарственного препарата. При тяжелом обострении ХОБЛ, особенно при развитии острой дыхательной недостаточности, комбинированная терапия ипратропиум/b2-агонист является оптимальной стратегией ведения больных.

Антихолинергические препараты не являются препаратами первой линии при терапии обострения бронхиальной астмы (БА), т.к. их эффективность при БА уступает симпатомиметикам, однако в ряде случаев использование их комбинации с b2-агонистами может быть эффективно у больных, рефрактерных к монотерапии b2-агонистами. Безусловным показанием к назначению антихолинергических препаратов при обострении БА является бронхоспазм, вызванный приемом b-блокаторов и ингибиторов моноаминооксидазы.

Комбинированная терапия при обострении БА приводит к большему бронхорасширяющему эффекту по сравнению с монотерапией и может значительно продлить длительность данного эффекта. Кроме того, достоинством комбинированной терапии является более безопасный клинический профиль по сравнению с монотерапией высокими дозами b2-агонистов.

В одном из недавних исследований было показано, что использование ипратропиума у больных с обострением БА как минимум в течение 36 ч. позволяет ускорить восстановление функциональных показателей и сократить время пребывания больных в стационаре: длительность госпитализации больных, принимавших ипратропиум в течение 12, 36 и 60 ч., составила, соответственно, 5,4; 4,1 и 4,0 дня (Brophy et al, 1998).

При обострении БА рекомендовано использование ипратропиума при помощи небулайзера в дозе 0,5 мг; дальнейшее повышение дозы до 1,0 мг не приносит дополнительного эффекта. Рекомендации о кратности доз ипратропиума довольно разноречивы: чаще всего препарат назначается каждые 6 ч., возможно и более частое использование — первые 3 дозы по 0,5 мг — каждые 30 мин., затем через 2–4 ч. по необходимости (NIH, 1997).

При стабильном течении БА антихолинергические препараты занимают более скромное место по сравнению с b2-агонистами. Применение антихолинергических препаратов показано при ночной астме, при БА у людей пожилого возраста и при астме, индуцированной атмосферными поллютантами и химическими ирритантами. Доказана протективная роль ипратропиума против бронхоконстрикции, индуцированной такими субстанциями, как оксид серы, озон, дымы, в частности сигаретный. Больные БА старших возрастов (более 40 лет) и с эндогенной БА могут лучше отвечать на ипратропиум по сравнению с более молодыми пациентами или с больными с атопической астмой (Gross, 1988). 

Статья опубликована в журналеФармацевтический вестник