Влияние гастроэзофагеальной рефлюксной болезни на течение бронхиальной астмы у пожилых

Н.Р. Палеев, В.А. Исаков, Н.К. Черейская, О.В. Иванова, С.В. Морозов, С.Г. Терещенко, Е.В. Великанов
МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, ММА им. И.М. Сеченова
  Обследованы 37 больных с сочетанием бронхиальной астмы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (спирометрия, бодиплетизмография, пикфлоуметрия, эзофагогастродуоденоскопия и 24-часовая внутрипищеводная pH-метрия). Рефлюксная болезнь у 95% больных астмой неэрозивная, патологический рефлюкс наблюдается у 45,9% больных. Лечение ингибиторами протонного насоса эффективно в отношении симптомов астмы лишь у 10,8% пациентов. При этом влияния на показатели функции внешнего дыхания не наблюдается.
  Ключевые слова: бронхиальная астма, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, пожилой возраст
Key words: bronchial asthma, gastroaesophagal disease, reflux dis-ease,aged   Длительный кашель является одной из наиболее частых жалоб пожилых больных, и причины тому: хронический фарингит различной этиологии, постназальный затек, хроническая сердечная (левожелудочковая) недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма. Одной из известных причин хронического кашля, а также преходящей бронхообструкции в последние годы рассматривается патологический гастроэзофагеальный рефлюкс [7]. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь – клинический симптомокомплекс, возникающий в результате заброса содержимого желудка в пищевод. В литературе выделяют эндоскопически позитивную болезнь, когда клинические симптомы определяет эрозивноязвенный эзофагит, и эндоскопически негативную – при отсутствии видимых изменений пищевода [2]. Следует отметить, что в норме у человека наблюдается заброс содержимого желудка в пищевод (физиологический рефлюкс), однако он редок, а его продолжительность невелика. О патологическом рефлюксе свидетельствует снижение pH пищевода ниже 4,0, количество эпизодов рефлюкса более 50 в сутки при общей продолжительности снижения pH до 4,0 более 1 ч в сутки.   В основе развития рефлюксной болезни лежит нарушение функции антирефлюксного барьера, которое может возникать вследствие первичного снижения тонуса нижнего пищеводного сфинктера, увеличения числа его спонтанных расслаблений, структурных изменений, например, при сопутствующей грыже пищеводного отверстия диафрагмы. Важную роль играет также снижение химического (вследствие уменьшения нейтрализующего действия слюны и бикарбонатов пищеводной слизи) и объемного (в результате угнетения вторичной перистальтики и ослабления тонуса грудного отдела пищевода) эзофагеального клиренса, т. е. способности пищевода нейтрализовывать и удалять обратно в желудок попавшее в него кислое желудочное содержимое [1]. Рефлюксная болезнь – частая патология пожилых, что во многом связано с возрастными изменениями (снижение тонуса мышечных и соединительнотканных структур), лекарственным влиянием на состояние желудочно-пищеводного сфинктера.   Для астмы характерна повышенная чувствительность (гиперреактивность) бронхов к различным раздражающим факторам как внешней, так и внутренней среды. Согласно современным представлениям, патогенез преходящей бронхообструкции, возникающей на фоне рефлюксной болезни, связан со стимуляцией вагусных рецепторов дистальной части пищевода или микроаспирацией содержимого желудка.   О существовании первого варианта свидетельствуют исследования [11], согласно которым при орошении дистальной части пищевода кислотой у больных астмой происходит снижение пиковой скорости выдоха. Однако при последующем орошении физиологическим раствором дальнейшее снижение пиковой скорости выдоха наблюдалось только в группе больных астмой и патологическим рефлюксом [11].   По данным различных авторов, распространенность патологического рефлюкса среди больных астмой (результаты 24-часовой pH-метрии) колеблется от 33 до 90% [3,4,6,9,10,12]. Патологический рефлюкс может потенцировать гиперреактивность бронхов на другие стимулы. P. Herve с соавт. показали, что у пациентов с астмой и патологическим рефлюксом орошение кислотой дистальной части пищевода вызывает и усиливает гиперреактивность бронхов [8]. Вторым механизмом развития бронхоспазма при наличии рефлюкса является микроаспирация.   Все вышеизложенное дало основание ряду исследователей ввести термин «рефлюксиндуцированная бронхиальная астма» для обозначения одного из клинических вариантов астмы, при котором рефлюкс признаётся одним из ее этиологических факторов или одним из ведущих патогенетических механизмов астмы, возникшей под действием других экзогенных или эндогенных факторов, существенно влияющим на ее течение.   Вместе с тем в некоторых исследованиях не выявлено взаимосвязи между показателями гиперреактивности бронхов и патологическим рефлюксом. Так, Т. Ekstrom с соавт. [13] при орошении дистальной части пищевода кислотой у больных астмой не обнаружил изменений ОФВ1 и клинических эквивалентов бронхообструктивного синдрома [13]. Данные подобных исследований позволяют усомниться в наличии связи между рефлюксной болезнью и астмой, а также обсудить целесообразность термина «рефлюкс-индуцированная бронхиальная астма».
  Отсутствие единого мнения о взаимосвязи гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и бронхообструкции у больных бронхиальной астмой, в том числе у пожилых, послужило основанием к нашему исследованию.
Материал и метод
  Обследовано 37 больных астмой (13 мужчин и 24 женщины) в возрасте от 55 до 74 лет. Длительность заболевания на период обследования составила от 6 мес до 37 лет. Все больные проходили стационарное обследование в отделениях МОНИКИ. Диагноз верифицировали по данным анамнеза, клиническим признакам, результатам аллергологического обследования, стандартной спирометрии, бодиплетизмографии, пикфлоуметрии. Тяжесть течения и форму астмы оценивали с учетом рекомендаций «Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы» 2002 г.
  На основании аллергологического обследования специфическая сенсибилизация к наиболее распространенным аллергенам (бытовые, эпидермальные, грибковые, пищевые и пыльцевые) выявлена у 17 (45,94%) пациентов, что позволило расценить астму как экзогенную. Среди 18 (48,64%) больных с эндогенной астмой 5 не переносили нестероидные противовоспалительные препараты. У большинства больных с эндогенной астмой приступам удушья и пароксизмального кашля предшествовала острая респираторно-вирусная инфекция.
  По тяжести течения астмы больные распределились следующим образом: у 6 (16,21%) больных было легкое, у 26 (70,27%) средней тяжести, у 5 (13,51%) тяжелое персистирующее течение. На период обследования выраженных признаков обострения БА не было, вариабельность бронхиальной проходимости колебалась от 20 до 41%.
  Всем больным проводили эзофагогастродуоденоскопию и 24-часовую внутрипищеводную pH-метрию параллельно с пикфлоуметрией. Степень повреждения слизистой оболочки пищевода устанавливалась по данным эндоскопического исследования в соответствии с Лос-Анджелесской классификацией 1994 г., согласно которой существует 4 степени рефлюкс-эзофагита: A, B, C и D в зависимости от степени повреждения слизистой оболочки.
  Исследование кислотности проводили при помощи ацидогастромонитора (АГМ-24 МП "Гастроскан-24", производство ЗАО НПП "Исток-Система", г. Фрязино) и трансназального зонда с накожным электродом сравнения. Значения pH регистрировались в течение 24 ч. Интервал измерений pH составлял 20 с. Диапазон измерения кислотности от 1,3 до 9,3 pH. Погрешность измерения составила не более 0,5 pH. При исследовании использовали зонды диаметром 2,2 мм с 3 датчиками, расположенными в 120 мм друг от друга. Перед исследованием проводилась калибровка зонда в буферном растворе со значением pH 1,68; 4,01; 6,86 и 9,18. Два датчика располагались в желудке, а один в пищеводе на 5 см выше пищеводно-желудочного перехода, определяемого рентгенологически. Данные pH-метрии обрабатывались с помощью стандартной прикладной программы.
  Гастроэзофагеальный рефлюкс считался патологическим, если определялись следующие 4 критерия: число рефлюксов с pH менее 4 – более 50, число рефлюксов длительностью более 5 мин – более 3, время с pH менее 4 – более 5%, обобщенный пищеводный индекс De-Meester – 14,72 и более.
  Для определения связи между изменением значений pH в пищеводе и бронхиальной проходимостью одновременно с 24-часовой pH-метрией проводилась пикфлоуметрия (пиковая скорость выдоха измерялась каждые 2 ч в утреннее, дневное и вечернее время и при пробуждении – в ночное время). Результаты и обсуждения В зависимости от времени появления клинических признаков гастроэзофагеальной рефлюксной болезни по отношению к астме все больные были разделены на две группы. I группу составили 19 больных, у которых изжога, отрыжка, боль в эпигастральной области предшествовали появлению симптомов астмы или возникли одновременно. У 5 (26,3%) из них приступы удушья и пароксизмального кашля были преимущественно в ночное время. 10 (52,6%) пациентов не получали систематической противоастматической терапии до обследования, 11 (57,9%) пациентов получали теопек или сальтос внутрь продолжительностью от полугода до 8 лет, а 4 (21%) – ингаляционные кортикостероиды.
  Симптомы рефлюксной болезни в различных сочетаниях, с разной частотой и выраженностью присутствовали у всех обследованных: изжога у 16 (84,2%), боль в эпигастрии у 6 (31,6%), отрыжка у 8 (42,1%), чувство кома в горле у 2 (10,5%). Наиболее частыми были сочетание изжоги и отрыжки – у 7 (36,8%) больных. У 4 (21,1%) больных изжога появилась за 30–15 лет до первых симптомов астмы. Эпизодически принимали ингибиторы протонного насоса (омепразол) и блокаторы H2-рецепторов (ранитидин) 5 (26,3%) обследованных, отмечая исчезновение симптомов рефлюкса на время действия препаратов. Однако детального обследования им не проводилось.
  Патологический рефлюкс, по данным 24-часовой pH-метрии, был обнаружен у 10 (52,6%) больных I группы, эзофагит по данным эндоскопии выявлен только у 1 (5,2%) больного. Среди больных преимущественно с изжогой патологический рефлюкс, по данным 24-часовой pH-метрии, был обнаружен у 9 (90%) и у 1 (10%) с чувством кома в горле и осиплостью голоса.   За время 24-часовой pH-метрии у всех больных I группы не регистрировались приступы удушья и кашля, а при сравнении графиков пикфлоуметрии и pH-метрии падение pH в пищеводе ниже 4,0 не сопровождалось снижением пиковой скорости выдоха.
  Всем больным с выявленной рефлюксной болезнью назначали ингибиторы протонного насоса, что к 5–7-му дню привело к нормализации показателей pH по данным повторной 24-часовой pH-метрии, уменьшению клинических проявлений этой болезни. В 4 случаях (40%) полностью исчезли приступы удушья и физикальные симптомы бронхообструкции, что позволило не назначать базисную терапию астмы при их выписке из стационара. Однако при последующем наблюдении, несмотря на терапию ингибиторами протонного насоса, у них отмечались приступы удушья и физикальные симптомы бронхообструкции, что послужило поводом для базисной терапии астмы.
  Во II группу вошли 18 больных, у которых симптомы рефлюксной болезни возникли значительно позже верификации диагноза астмы. У 3 (16,6%) из них преобладали приступы удушья и пароксизмального кашля в ночное время. Все пациенты длительно принимали внутрь теофиллины, пролонгированные адреномиметики, а 4 (22,2%) – кортикостероиды. Симптомы рефлюксной болезни в разных сочетаниях, частоте и выраженности присутствовали у 13 (72,2%) больных: изжога – у 10 (55,6%), боль в эпигастрии – у 4 (22,2%), отрыжка – у 5 (27,9%); 4 (22,2%) пациента эпизодически принимали омепразол, отмечая исчезновение симптомов рефлюксной болезни в это время. Патологический рефлюкс, по данным 24-часовой pH-метрии, обнаружен у 7 (38,8%) больных II группы, а эзофагит, по данным эндоскопии, – у 1 (5,5%). У 6 больных с патологическим рефлюксом основной была изжога.
  При сравнении графиков пикфлоуметрии и pH-метрии у 3 (16,6%) больных отмечено падение значений pH в пищеводе до 1,0 при длительности рефлюкса 1 ч, что сопровождалось приступами удушья или кашля со снижением пиковой скорости выдоха на 70%.
  На 5–7-й день приема ингибиторов протонного насоса у всех пациентов II группы нормализовались показатели pH-метрии, отчетливо уменьшились клинические проявления рефлюксной болезни. Вместе с тем существенного изменения течения астмы у большинства больных не наблюдалось. Анализ показателей в группах позволил выявить некоторые различия (табл. 1).
  Как видно из табл. 1, больные I группы (у них симптомы рефлюксной болезни возникли раньше установления диагноза астмы) достоверно чаще предъявляли жалобы, характерные для рефлюксной болезни, прежде всего – на изжогу. У них имелась тенденция к более частому патологическому рефлюксу, хотя различия между группами не достигли статистической значимости. Только у этих пациентов отмечалось пусть временное, но все же клинически значимое влияние ингибиторов протонной помпы на симптомы астмы, что косвенно указывает на возможное участие рефлюксной болезни в патогенезе астмы.
  В табл. 2 представлены данные 24-часовой pH-метрии у 17 больных с астмой и рефлюксной болезнью до и на 5–7-й день приема омепразола. По всем показателям: числу рефлюксов с pH менее 4,0, числу рефлюксов длительностью более 5 мин, времени с pH менее 4%, по обобщенному пищеводному индексу De-Meester были получены достоверные различия.
  Таблица 1. Сравнительный анализ изученных показателей

  Показатели
  Группы
 

  р
 

  I, n = 19, % II, n=18, % Приступы в ночное время 5 (26) 3 (16,6) NS Систематическая противоастматическая терапия 10 (52) 18 (100) 0,0008 Многочисленные симптомы ГЭРБ 19 (100) 13 (72) 0,01 Изжога 16 (84,2) 10 (76,9) 0,05 Отрыжка 8 (42,1) 5 (27,7) NS Чувство кома в горле 2 (10,5) 0 NS Патологический ГЭР 10 (52,2) 7 (38,8) NS Эзофагит 1 (5,2) 1 (5,5) NS Совпадение ГЭР и снижения ПСВ 0 3 (16) NS Эффект ИПН на симптомы БА 4 (21) 0 0,03 Примечание. NS — различия недостоверны. ГЭР — гастроэзофагеальный рефлюкс. ГЭРБ — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. БА — бронхиальная астма. ПСВ — пиковая скорость выдоха. ИПН — ингибиторы протонной помпы.
  Таблица 2. Показатели 24-часовой рН-метрии пищевода у 17 больных до и на фоне приема омепразола n = 17 Число рефлюксов с рН менее 4,0 Число рефлюксов более 5 мин Время с pH менее 4% Индекс
De-Meester Норма 46,9 3,5 4,5 14,72 До лечения 83,07 16,64 36,7 109,47 На фоне лечения ИПН 7,33 0,83 1,67 5,06 Примечание. ИПН — ингибиторы протонной помпы.
  Таблица 3. Показатели спирометрии у 17 больных до и на фоне приема омепразола Время определения ЖЕЛ, % ФЖЕЛ, % ОФВр % До лечения
  79 69
  67 После лечения 86 70 69
  Как видно из табл. 2, на фоне лечения омепразолом показатели закисления пищевода нормализуются.   В табл. 3 представлены данные спирометрии 17 больных до и на 7-й день приема омепразола. По всем ее показателям достоверных различий по группам не выявлено.
  Таким образом, нам удалось установить определенные закономерности течения астмы и рефлюксной болезни у больных с сочетанием этих заболеваний. Так, среди больных астмой с симптомами рефлюксной болезни рефлюкс-эзофагит был диагностирован только у 2 (5,4%) больных, что говорит о большей распространенности эндоскопически негативных форм рефлюксной болезни.   Патологический рефлюкс выявлен только у 17 (45,94%) больных, при этом эффективность антисекреторной терапии рефлюксной болезни у них оказалась высокой, что может свидетельствовать о наличии у них так называемого «раздраженного пищевода». Вероятно, порог чувствительности болевых рецепторов в пищеводе у этих больных снижен, что и вызывает изжогу даже без патологического рефлюкса. Не исключено, что сама астма, которой свойственна гиперреактивность, может влиять на характер пищеводных симптомов рефлюксной болезни.   Эффективность ингибиторов протонной помпы объяснить легко, так как с их помощью закисление пищевода уменьшается настолько (даже ниже нормы), что этого достаточно, чтобы оно оказалось ниже порога чувствительности рецепторов у этих пациентов.

  Уменьшение симптомов астмы, т.е. положительный эффект антисекреторной терапии у ряда больных обеих групп подтверждает патогенетическую роль рефлюкса в возникновении и/или усилении симптомов астмы, но не ее самой. Патологический рефлюкс может провоцировать бронхообструкцию, снижая пиковую скорость выдоха, однако его устранение не разрывает сформировавшихся еще до рефлюксной болезни патогенетических механизмов астмы. Вероятнее всего, у этих пациентов антисекреторная терапия и не может рассматриваться как патогенетическая для астмы.
  В целом антисекреторная терапия оказалась эффективной в отношении симптомов астмы лишь у 4 из 37 (10,8%) пациентов. Возможно, это связано с довольно коротким ее курсом, в то время как изменения показателей функции внешнего дыхания отражают хроническое течение астмы.   Вместе с тем нет убедительных данных, что термин «рефлюкс-индуцированная бронхиальная астма» оправдан. Если даже в определенных клинических наблюдениях прослеживается причинно следственная связь развития приступов бронхообструкции и обусловленных ею кашля и удушья, это не всегда говорит о рефлюксной болезни как о причине заболевания, скорее всего, рефлюкс является лишь одним из триггеров, провоцирующих или усугубляющих бронхообструкцию. В подобной ситуации сопутствующая рефлюксная болезнь утяжеляет течение астмы, и лечение этой болезни приобретает особенно важное значение.
  Для пожилых пациентов актуальна и проблема фарингеального рефлюкс-индуцированного кашля. Помимо осложнений в виде ларингита, фарингита, возникает негативное влияние и на течение астмы с усугублением гиперреактивности бронхов.
  Рефлюксная болезнь при высоком забросе кислого инфицированного содержимого желудка может приводить, кроме того, к бактериальному воспалению бронхов, усугубляя течение астмы. Лечение антибиотиками в этих случаях приносит большую пользу, чем при обычном течении астмы.   Наконец, следует обратить внимание еще на одну проблему. Речь идет о лекарственных препаратах для лечения астмы: пероральных теофиллинах и симпатомиметиках, которые, расслабляя пищеводно-желудочный сфинктер, усугубляют выраженность рефлюкса. Клиническая практика показывает, что только отказ от приема этих препаратов в вечерние часы уменьшает симптомы рефлюксной болезни, в том числе и внепищеводные.
Данные нашего исследования подтверждают, что использование термина «рефлюкс-индуцированная бронхиальная астма» нецелесообразно. При наличии у пациента клиники рефлюксной болезни и астмы следует говорить о сочетании двух заболеваний, полагая, что они могут взаимно ухудшать течение, согласно патогенетическим механизмам, обсужденным выше.
Таким образом, группа больных с сочетанием астмы и рефлюксной болезни чрезвычайно гетерогенна как в отношении клиники рефлюксной болезни, так и ее взаимосвязи с астмой, что требует индивидуального подхода к лечению каждого больного с учетом клиники, данных обследования, включая бифункциональное мониторирование, и результата предшествующей терапии.

Литература

Гастроэнтерология. Под. Ред. В.Т. Ивашкина М: Рус. врач, 1998. 95. Исаков В.А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии. М.: ИКЦ «АКАДЕМКНИГА», 2001.  DeMeester T.R., Bonavina L., Iascone C. et al. Chronic respiratory symptoms and occult gastroesophageal reflux: A prospective clinical study and results of surgical therapy. Ann Surg. 1990; 211 (3): 337-345. Ducolone A., Vandevenne A., Jouin H. et al. Gastroesophageareflux in patients with asthma and chronic bronchitis. Amer. RevRespir Dis. 1987 (3); 135 (2): 327-32. Ekstrom T., Tibbling L. Esophageal acid perfusion, airway function, and symptoms in asthmatic patients with marked bronchial hyperreactivity. Chest. 1989; 96: 995-998. Giudicelli R., Dupin B., Surpas P. et al. Gastroesopha-geal reflux and respiratory manifestations: diagnostic approach, therapeutic indications and results. Ann. Chir. 1990; 44 (7): 552-554. Harding S.M. Gastroesophageal reflux and asthma: Insight into the association. J. Allergy Clin. Immunol. 1999 (2 Pt l);104: 251-9. Herve P., Denjean A., Jian R. et al. Intraesophageal perfusion of acid increases the bronchomotor response to methacholine and to isocapnic hyperventilation in asthmatic subjects. Amer. Rev Respir Dis. 1986;134 (5): 986-9. Larrain A., Carrasco E., Galleguillos F. et al. Medical and surgical treatment of non-allergic asthma associated with gastroesophageal reflux. Chest. 1991; 99 (6): 1330-1335. Nagel R.A., Brown P., Perks W.H. et al. Ambulatory pH monitoring of gastro-oesophageal reflux in «morning dipper» asthmatics. Brit. Med J. 1988; 297 (6660): 1371-1373. Schan C.A., Harding S.M., Haile J.M. et al. Gastro-esophageal reflux-induced bronchoconstriction: An in-traesophageal acid infusion study using state-of-the-art technology. Chest. 1994; 106 (3): 731-7. Sontag S.J., O'Connell S., Khandelwal S. et al. Most asthmatic shave gastroesophageal reflux with or without bronchodilator therapy. Gastroenterology. 1990; 99 (3): 613-620. Wasowska-Krolikowska K., Toporowska-Kowalska E., Krogulska A. Asthma and gastroesophageal reflux in children. Med Sci Monit. 2002; 8 (3): RA64-71.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru