Значение иммуномодуляторов в лечении больных туберкулезом легких

Б. В. Пинегин, доктор медицинских наук, профессор, В. А. Стаханов, С. С. Аршинова
ГНЦ — Институт иммунологии МЗ РФ, РГМУ

Tуберкулез — это специфическое инфекционное заболевание, развивающееся в ответ на попадание в организм микобактерий туберкулеза (МБТ). Туберкулез может поражать все органы и системы организма человека, но наиболее часто — органы дыхания. В настоящее время туберкулез признан ВОЗ глобальной проблемой, наносящей колоссальный экономический и биологический ущерб. В России эпидемиологическая ситуация по туберкулезу характеризуется наличием у большинства больных обширных, запущенных форм туберкулеза, с деструкцией и бацилловыделением, эффективность лечения при этом снижена. В сложившихся неблагоприятных условиях основными противотуберкулезными мероприятиями следует считать выявление и лечение больных туберкулезом.

Различные авторы указывают на многообразие факторов, имеющих существенное значение в развитии туберкулезного воспаления. Среди них большая роль принадлежит иммунологическим процессам, в связи с чем туберкулез может быть признан классическим примером иммунного воспаления. Состояние иммунной системы организма является также одной из причин замедленной регрессии специфических изменений и сохранения морфологической активности туберкулезного процесса [9, 16]. Необходимо признать, что традиционная химиотерапия, даже проводимая правильно, вызывает в основном бактериостатический эффект и не в состоянии полностью устранить многообразие морфологических и функциональных изменений туберкулезного характера. Химиотерапия не стимулирует защитные силы организма и не может во всех случаях обусловить полное выздоровление. У большинства больных туберкулезом легких в процессе эффективного лечения достигается нормализация основных показателей иммунитета, но у части больных развивается вторичное иммунодефицитное состояние [10]. Клинически туберкулез у лиц с иммунодефицитом плохо поддается лечению.

Нарушение иммунорегуляции может корректироваться с помощью иммунотерапии. В связи с этим особое значение в современной комплексной терапии туберкулеза имеет использование иммунотропных препаратов с целью стимуляции защитных сил организма и нормализации измененного иммунологического статуса больных туберкулезом [7, 18]. Клинический опыт свидетельствует о благоприятном влиянии на лечение туберкулеза таких препаратов, как спленин, левамизол, диуцифон, препараты тимуса, туберкулин, вакцина БЦЖ. Включение в комплексную терапию больных туберкулезом иммуномодуляторов способствует ускорению нормализации показателей иммунитета и более быстрой регрессии туберкулезного процесса [1, 16]. Актуальной задачей является поиск новых отечественных иммунокорригирующих препаратов и изучение механизмов их действия [2, 4, 5, 6]. В работах Р. В. Петрова, Р. М. Хаитова и соавторов обоснован новый подход к поиску иммунокорректоров с избирательным воздействием на конкретное звено иммунитета, в основе которого заложен принцип создания иммуногенов путем структурного объединения антигена (АГ) и полимера-иммуностимулятора [17]. В качестве иммуностимуляторов предложено использовать водорастворимые полиэлектролиты. Экспериментально доказано, что иммунный ответ на комплексы АГ, конъюгированных с водорастворимыми полиэлектролитами, гораздо выше ответа на сами АГ. В Институте иммунологии МЗ РФ А. В. Некрасовым впервые в нашей стране создан принципиально новый синтетический высокомолекулярный иммуностимулятор — полиоксидоний (ПО; рег. № 96/302/9, патент РФ № 2073031) [14, 15].

ПО, обладающий в большом диапазоне доз широким спектром фармакологического действия и высокой иммуностимулирующей активностью, оказывает выраженное иммуностимулирующее действие на гуморальный иммунный ответ, усиливает кооперацию Т- и В-лимфоцитов. Установлено его преимущественное влияние на фагоцитарное звено иммунитета. ПО активирует функцию макрофагов и лимфоцитов. При этом препарат обладает неспецифическим защитным действием от широкого спектра патогенов, основанным не на прямом угнетении микроорганизмов, а на стимуляции иммунитета.

Кроме того, в экспериментах была показана стимулирующая способность клеток ретикулоэндотелиальной системы захватывать и удалять из циркулирующей крови чужеродные микрочастицы [14, 15]. Известно, что ПО, стимулируя иммунные реакции, не нарушает естественных механизмов их торможения, не истощает резервных возможностей кроветворной системы [14, 15]. Показано, что введение ПО приводит к значительному повышению интенсивности антителообразования в ответ на чужеродные АГ различной природы [14, 17].

Установлено также, что токсичность ряда лекарственных препаратов снижается при совместном их введении в организм с ПО.

Отсутствие побочных эффектов и токсичности, четко показанное в эксперименте, указывает на возможность применения ПО в качестве лечебного и профилактического средства при различных заболеваниях, в том числе при хронических заболеваниях легких. ПО может применяться как иммуностимулятор широкого спектра действия, детоксикант, иммуностимулирующий и пролонгирующий носитель для АГ в структуре конъюгированных вакцин нового поколения. В настоящее время на основе ПО созданы гриппозная, бруцеллезная, брюшнотифозная вакцины и ряд аллерговакцин, разрабатываются и другие вакцины, в том числе форсифицированные.

Препарат обладает пролонгированным эффектом. Однократно введенный, он действует в течение одной-двух недель. Клинические испытания препарата на здоровых добровольцах показали хорошую переносимость ПО, отсутствие каких-либо побочных явлений или аллергических реакций [6].

В клинике ПО применялся у хирургических больных с послеоперационными инфекционными осложнениями, с трофическими нарушениями нижних конечностей при сахарном диабете, с острыми и хроническими инфекционно-воспалительными урогенитальными заболеваниями, с аллергией и бронхиальной астмой, с онкологическими заболеваниями [8, 11, 12, 13]. Проведено исследование клинической эффективности и переносимости ПО при лечении пациентов с хроническим бронхитом и хроническим рецидивирующим фурункулезом — заболеваниями, представляющими собой вторичные иммунодефициты с поражением различных звеньев иммунной системы [6].

В литературе имеются лишь единичные сведения об исследованиях эффективности использования ПО в клинике фтизиатрии [3].

Целью настоящей работы явилось исследование клинической эффективности ПО в комплесной иммунохимиотерапии больных туберкулезом органов дыхания.

В соответствии с «Программой исследования эффективности применения иммуномодулятора полиоксидония в комплексной терапии больных туберкулезом органов дыхания» в условиях специализированного стационарного отделения проведена оценка иммунного статуса больных и анализ клинической эффективности комплексной иммунохимиотерапии ПО у 29 больных туберкулезом легких.

16 больных контрольной группы, сопоставимые по возрасту, полу и клиническим формам туберкулеза легких, получали в те же сроки только специфическую химиотерапию (рис. 1).

Рисунок 1. Распределение больных основной (1) и контрольной (2) групп по формам активного туберкулеза легких

Курс иммунотерапии ПО проводился по схеме: 6 мг в сутки внутримышечно два раза в неделю; 27 пациентам было сделано 10 инъекций, двум больным — 4 и 6 инъекций ПО соответственно.

Больным проводилось комплексное клинико-лабораторное, рентгенологическое, инструментальное и иммунологическое обследование. Эффективность ПО у больных туберкулезом легких оценивали в процессе комплексной иммунохимиотерапии, сразу после проведения курса лечения ПО и через месяц после его окончания. Пациенты контрольной группы обследовались в те же сроки. Схемы специфической химиотерапии у пациентов основной и контрольной группы были идентичными.

Анализ влияния иммунотерапии ПО на ликвидацию симптомов интоксикации у больных туберкулезом легких представлен на рис. 2. Необходимо отметить, что улучшение общего самочувствия, уменьшение или исчезновение жалоб со стороны органов дыхания отмечалось больными после первых инъекций ПО.

Рисунок 2. Динамика ликвидации интоксикации у больных основной (1) и контрольной (2) групп через 1 мес. после окончания курса иммунотерапии ПО

Наряду с оценкой дезинтоксикационного эффекта ПО поводилось изучение влияния препарата на состояние специфического процесса в легочной ткани у больных туберкулезом. Динамика рассасывания инфильтративных изменений в легочной ткани у больных основной и контрольной групп представлена на рис. 3. Анализ данных, представленных на рис. 3, позволяет сделать вывод о выраженном положительном влиянии ПО на процесс рассасывания специфического воспаления в легочной ткани у больных туберкулезом.

Рисунок 3. Динамика рассасывания инфильтрации в легочной ткани у больных основной (1) и контрольной (2) групп через 1 мес. после окончания курса иммунотерапии ПО

Важными являются результаты исследования прекращения бактериовыделения у пациентов через месяц после окончания курса иммунотерапии ПО. Анализ этих данных представлен на рис. 4.

Рисунок 4. Динамика прекращения бактериовыделения у больных основной (1) и контрольной (2) групп через 1 мес. после окончания курса иммунотерапии ПО

Результаты изучения другого важного критерия эффективности лечения больных туберкулезом — инволюции полостей распада под влиянием иммунотерапии ПО — представлены на рис. 5. Проанализировав эти данные, можно сделать вывод о положительном влиянии ПО на процесс заживления деструкции легочной ткани у больных туберкулезом.

Рисунок 5. Динамика инфолюции полостей распада у больных туберкулезом легких основной (1) и контрольной (2) групп через 1 мес. после окончания курса иммунотерапии ПО

Ниже мы приводим клиническое наблюдение, подтверждающее сделанные нами выводы.

Больной М-ч, 33 года. Заболел подостро в августе — сентябре 1999 года. При обследовании в тубдиспансере установлен диагноз: инфильтративный туберкулез верхней доли правого легкого в фазе распада и обсеменения, МВТ (+). При рентгенотомографическом исследовании: в верхней доле правого легкого — неоднородное затемнение с полостью распада больших размеров, множественными очагами бронхогенного обсеменения в нижележащих отделах легкого, воспалительная «дорожка» к правому корню. В мокроте обнаружены МБТ методом люминесцентной микроскопии. В гемограмме: Нв — 99 г/л, лейкоциты — 7,4х109/л, п — 2%, с — 61%, э — 0%, л — 34%, м — 3%, СОЭ — 40 мм/ч. Проба Манту с 2 ТЕ PPD-L — папула 24 мм. Бронхоскопия: неспецифический гнойный эндобронхит II степени правого Б-2 со стенозом I-II степени.

Больному начали проводить курс противотуберкулезной химиотерапии четырьмя препаратами (изониазид + рифампицин + стрептомицин + пиразинамид).

Учитывая данные клинико-лабораторного исследования, свидетельствующие о наличии у больного резко выраженного интоксикационного синдрома, было решено начать лечение ПО. Курс иммунотерапии составил 10 инъекций ПО два раза в неделю по 0,006 г в течение 5 недель. На фоне проводимого лечения у больного уже в первые две недели отмечалось улучшение самочувствия, значительное уменьшение симптомов интоксикации. При рентгенологическом исследовании в динамике отмечалось значительное рассасывание инфильтративных изменений и уменьшение размеров деструкции в верхней доле правого легкого. Через месяц после окончания курса иммунотерапии ПО полость распада четко не определялась.

Заключение: у больного с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом верхней доли правого легкого в фазе распада и обсеменения МБТ(+) назначение иммунотерапии ПО позволило добиться полной ликвидации симптомов интоксикации, нормализации гемограммы, прекращения бактериовыделения, значительного рассасывания воспалительной инфильтрации и закрытия деструкции легочной ткани к третьему месяцу химиотерапии.

Поскольку иммунотерапия ПО проводилась в разные сроки от начала антибактериального лечения, представлялось целесообразным оценить ее эффективность при раннем (в течение первых одного-двух месяцев) назначении ПО совместно с антибактериальными препаратами (I подгруппа) и в более поздние сроки (II подгруппа). Первая подгруппа в основном была сформирована из больных инфильтративной формой туберкулеза легких (73,1%), тогда как во II подгруппе преобладали больные фиброзно-кавернозной формой туберкулеза легких (47,4%).

Мы изучали дезинтоксикационный эффект ПО у больных туберкулезом легких в различные сроки от начала антибактериального лечения, а также динамику рассасывания инфильтрата, прекращения бактериовыделения и инволюции деструктивных изменений в легочной ткани. Анализ полученных данных показал эффективность использования ПО с дезинтоксикационной целью на различных этапах антибактериального лечения больных туберкулезом легких.

Симптомы интоксикации через месяц после окончания курса ПО ликвидированы у больных I и II подгрупп в 78,6 и 72,7% случаев соответственно. Значительное рассасывание специфических воспалительных изменений в легких у больных после курса ПО чаще отмечалось в I (68,7%), чем во II (30,8%) подгруппе. Абациллирование достигнуто через месяц после окончания курса ПО в I подгруппе у всех больных, а во II подгруппе — у 54,5% больных. Закрытие деструкции легочной ткани через месяц после курса иммунотерапии ПО у больных чаще происходило в I, чем во II подгруппе (46,7 и 18,2% соответственно).

Таким образом, анализ клинической эффективности ПО у больных туберкулезом легких показал преимущества комплексной иммунохимиотерапии, проводимой пациентам с наличием интоксикации, бактериовыделения, инфильтративными изменениями и деструкцией легочной ткани в первые один-два месяца от начала антибактериальной терапии.

Литература Авербах М. М. Исследование по иммунологии и иммуногенетике в отечественной фтизиатрии // Пробл. туб. 1983. № 9. С. 3-6. Арион В. Я., Иванушкин Е. Ф. Принципы иммунокорригирующей терапии препаратом тимуса Т-активином // Хирургия. 1984. № 11. С. 44-48. Борзенко А. С., Антонов Ю. В., Попкова Н. Л. Применение полиоксидония в комплексном лечении больных туберкулезом легких // Иммунология. 1999. № 2. С. 41-43. Борисова А. М., Лелякина Ю. А., Симонова А. В. Клинико-иммунологическая оценка эффективности применения тимотропина (тимоитина) // Иммунология. 1987. № 4. С. 85-89. Борисова А. М., Пересадин Н. А., Глазко А. В. Клиническое применение иммуномодулятора диуцифона при патологии бронхолегочной системы // Метод. рекоменд. М., 1991. Борисова А. М., Лактионова Л. В., Сетдикова Н. Х. Опыт клинического применения полиоксидония при вторичных иммунодефицитах взрослых // Intern. Journ. on Immunorehabil. Oct. 1998. №10. P. 100-109. Васильев А. В. и др. Применение патогенетических средств иммунотропного действия в комплексной терапии туберкулеза легких // Метод. рекоменд. Ленинградского НИИ фтизиопульмонологии. Л., 1986. Винницкий Л. И., Бунатян К. А. Оценка эффективности хирургического лечения и иммунореабилитация // Intern. Journ. on Immunorehab. May 1999. № 12. p. 91. Войтова Д. И., Козлова Н. В., Корелин В. К., Тресс А. С. Иммуностимуляция и тканевая терапия в комплексном лечении больных туберкулезом легких // Пробл. туб. 1983. № 9. С. 46-49. Гергерт В. Я., Хоменко И. С., Абрамова З. П. Комплексная терапия больных деструктивным туберкулезом легких химиопрепаратами в сочетании с Т-активином. // Пробл. туб. 1986. № 2. С. 28-31. ГНЦ — Институт иммунологии МЗ РФ, НМЦ «Петровакс». Полиоксидоний — новый отечественный активатор иммунитета с выраженными дезинтоксикационными свойствами // Мед. картотека МиР. 1999. № 3. С. 20-22. ГНЦ — Институт иммунологии МЗ РФ, НМЦ «Петровакс». Полиоксидоний в лечении острых и хронических инфекционно-воспалительных урогенитальных заболеваний. М., 1999. ГНЦ — Институт иммунологии МЗ РФ, НМЦ «Петровакс». Полиоксидоний в лечении онкологических заболеваний. М., 1999. Иванова А. С. и др. Экспериментальное доклиническое изучение безопасности применения полимерного иммуностимулятора полиоксидония. Отчет Инст. иммунологии МЗ РФ. М., 1986. Иванова А. С. и др. Доклиническое изучение полимерного иммуностимулятора ПО-100 (полиоксидония) // Тезисы I Всесоюзного иммунологического съезда. М., 1989. Ч. 1. С. 313-314. Инсанов А. Б. Химиотерапия больных хроническим деструктивным туберкулезом легких с применением иммуностимуляторов. Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М. 1984. Кабанов В. А., Петров Р. В., Хаитов Р. М. Новый принцип создания искусственных иммуногенов // Журн. Всесоюз. хим. о-ва им. Д. И. Менделеева. 1982. 27 (№ 4). С 417-428. Кноринг Б. Е. Особенности иммунного статуса больных туберкулезом легких и его роль в диагностике, прогнозировании течения и иммунокоррекции. Автореф. дис. ... докт. мед. наук. СПб., 1996.

Статья опубликована в журналеЛечащий Врач