АЗЕЛЬТА

Инструкция по применению

Фармакологические свойства

Озельтамивир фосфат является пропрепаратом активного метаболита (озельтамивира карбоксилата).

Активный метаболит представляет собой селективный ингибитор фермента нейраминидазы вирусов гриппа, представляющий собой гликопротеин на поверхности вириона. Активность вирусного фермента нейраминидазы важна для проникновения вируса в неинфицированные клетки, высвобождения новообразованных вирусных частиц из инфицированных клеток и дальнейшего распространения вируса в организме.

Озельтамивир карбоксилат ингибирует нейраминидазу вирусов гриппа типов А и В in vitro. Озельтамивир фосфат ингибирует репликацию вируса и его патогенность in vitro. Озельтамивир при пероральном применении ингибирует репликацию вирусов гриппа типов А и В и его патогенность на моделях гриппозной инфекции у животных in vivo при антивирусной экспозиции, которая достигается у человека при применении дозы 75 мг 2 раза в сутки.

Антивирусная активность озельтамивира была подтверждена вирусами гриппа типов А и В в экспериментальных исследованиях с участием здоровых добровольцев.

Значение ИС50 озельтамивира для фермента нейраминидазы клинических изолятов вирусов гриппа А колебались от 0,1 нМоль до 1,3 нМоль, а для вирусов гриппа В составляли 2,6 нМоль. В опубликованных данных исследований отмечались более высокие значения ИС50 для вирусов гриппа В с медианой 8,5 нМоль.

Резистентность к озельтамивиру

Клинические исследования

Риск появления вирусов гриппа с пониженной чувствительностью или выраженной резистентностью к озельтамивиру изучался во время клинических исследований. Развитие резистентности к озельтамивир у вируса во время лечения наблюдалось чаще у детей, чем у взрослых, варьируя от менее 1% у взрослых до 18% у младенцев до 1 года. Дети, носители вируса, резистентного к озельтамивиру, в целом выделяли вирус в течение более длительного периода по сравнению с нерезистентным вирусом. Однако вызванная лечением резистентность к озельтамивир не влияла на ответ на лечение и не приводила к продлению симптомов гриппа.

В общем, более высокая частота резистентности к озельтамивиру наблюдалась у взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом, получавших стандартную или двойную дозу озельтамивира в течение 10 дней [14,9% (10/67) в группе стандартной дозы и 2,8% (2/71) группе двойной дозы], по сравнению с данными исследований с участием взрослых без других заболеваний, получавших лечение озельтамивиром.

Профилактика гриппа

Нет подтверждения возникновения резистентности к лекарственному средству, ассоциированному с применением озельтамивира, в проведенных на сегодняшний день клинических исследованиях профилактики гриппа после контакта (7 дней), членам семьи после контакта (10 дней) и сезонной профилактики гриппа (42 дня) у пациентов с ослабленным иммунитетом. Во время 12-недельного исследования профилактики у пациентов с ослабленным иммунитетом возникновения резистентности не наблюдалось.

Клинические данные и данные наблюдений

В вирусах типа А и В, выделенных от пациентов без экспозиции озельтамивиром, были обнаружены in vitro естественные мутации, ассоциированные с пониженной чувствительностью к озельтамивиру. Резистентные штаммы, отобранные при лечении озельтамивиром, были выделены от пациентов с нормальным и ослабленным иммунитетом. У пациентов с ослабленным иммунитетом и детей младшего возраста риск развития резистентности к озельтамивиру при лечении вируса более высок.

Было обнаружено, что резистентные к озельтамивиру вирусы, выделенные от пациентов, получавших лечение озельтамивиром, и резистентные к озельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа содержат мутации в нейраминидазах N1 и N2. Мутации резистентности имели тенденцию быть специфичными к вирусному подтипу. С 2007 года спорадически проявлялась резистентность, возникающая естественным путем и ассоциированная с мутацией H275Y, в сезонных штаммах H1N1. Как оказалось, чувствительность к озельтамивир и распространенность таких вирусов изменяется сезонно и географически. В 2008 году H275Y была обнаружена в >99% циркулирующих изолятов гриппа H1N1 в Европе. В 2009 году вирус гриппа H1N1 («свиной грипп») был почти однородно чувствительным к озельтамивир, при этом имели место спорадические сообщения о резистентности при применении препарата с целью лечения и профилактики.

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приема озельтамивира фосфат легко всасывается в пищеварительном тракте и в значительной степени

превращается в активный метаболит (озельтамивира карбоксилат) под действием печеночных эстераз. Не менее 75% принятой внутрь дозы попадает в системное кровообращение в виде активного метаболита, менее 5% – в виде исходного препарата.

Распределение

У человека средний объем распределения активного метаболита в равновесном состоянии составляет около 23 л. Это объем, эквивалентный объему внеклеточной жидкости организма. Поскольку активность нейраминидазы внеклеточная, озельтамивира карбоксилат достигает всех основных мест локализации гриппозной инфекции.

Связывание активного метаболита с белками плазмы человека низкое (примерно 3%).

Метаболизм

Озельтамивир фосфат в значительной степени превращается в озельтамивир карбоксилат под действием эстераз, находящихся преимущественно в печени. Ни озельтамивир фосфат, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450 в исследованиях in vitro. Никаких конъюгатов фазы 2 для обоих соединений обнаружено in vivo не было.

Вывод

Всасываемый озельтамивир выводится главным образом (> 90%) путем превращения в озельтамивир карбоксилат, который не подвергается дальнейшей трансформации и выводится с мочой. У большинства пациентов максимальная концентрация активного метаболита в плазме крови снижается с периодом полувыведения 6-10 часов. Полностью активный метаболит выводится почками. Почечный клиренс (18,8 л/час) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/час), что указывает на то, что дополнительно препарат выводится путем канальцевой секреции. С калом выводится менее 20% принятого внутрь радиоактивно обозначенного препарата.

Показания

Лечение гриппа

Азельта показан для взрослых и детей в возрасте от 6 лет с массой тела более 40 кг, у которых симптомы характерны для гриппа, во время циркуляции вируса гриппа. Эффективность была продемонстрирована, когда лечение было начато в течение двух дней после первого появления симптомов.

Профилактика гриппа

профилактика гриппа у взрослых и детей от 6 лет с массой тела более 40 кг после контакта с лицом с клинически диагностированным гриппом во время циркуляции вируса гриппа; соответствующее применение препарата Азельта с целью профилактики гриппа необходимо определять в каждом конкретном случае, учитывая обстоятельства и учитывая группу пациентов, нуждающихся в защите. В исключительных ситуациях (например, при разногласиях между циркулирующим вирусом гриппа и вирусом гриппа, против которого проводилась вакцинация, и во время пандемии) сезонную профилактику можно проводить у лиц старше 6 лет с массой тела более 40 кг. Применение препарата Азельта не заменяет вакцинацию против гриппа.

Применение противовирусных средств для лечения и профилактики гриппа должно основываться на официальных рекомендациях.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к активному веществу или другим компонентам препарата.
• Умеренная или тяжелая почечная недостаточность.
• Масса тела менее 40 кг.

Способ применения

Перорально.

Таблетки глотать целиком, запивая водой.

Особенности применения

Беременные

При необходимости применения осельтамивира во время беременности может рассматриваться с учетом имеющейся информации по безопасности и пользы, а также патогенности циркулирующего штамма вируса гриппа.

Дети

Препарат Азельта применять детям в возрасте от 6 лет с массой тела более 40 кг.

Водители

Озельтамивир не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Передозировка

Сообщение о передозировке осельтамивира были получены во время клинических исследований и в течение постмаркетингового применения препарата. В большинстве зафиксированных случаев передозировки о побочных реакциях не сообщалось. Побочные реакции, о которых сообщалось при передозировке, были по характеру и видам подобные тем, которые наблюдались при применении терапевтических доз осельтамивира.

Специфического антидота не существует.

Побочные эффекты

• Инфекции и инвазии: часто - бронхит, простой герпес, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, синусит.
• Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения.
• Со стороны иммунной системы: редко - реакция гиперчувствительности; редко - анафилактические и анафилактоидные реакции.
• Психические расстройства: редко - ажитация, патологическое поведение, тревожность, спутанность сознания, бред, делирий, галлюцинации, ночные кошмары, самотравмування.
• Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - бессонница иногда - нарушение сознания, судороги.
• Со стороны органов зрения: редко - нарушение зрения.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - сердечные аритмии.
• Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель, ринорея, боль в горле.
• Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота; часто - рвота, боль в животе (в том числе в верхних отделах), диспепсия редко - желудочно-кишечное кровотечение, геморрагический колит.
• Со стороны пищеварительной системы: редко - повышение уровня печеночных ферментов редко - молниеносный гепатит, печеночная недостаточность, гепатит.
• Со стороны кожи и подкожной клетчатки: иногда - дерматит, высыпания, экзема, крапивница редко - ангионевротический отек, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз частота неизвестна - аллергия, отек лица.
• Общие расстройства и реакции в месте введения: часто - головокружение (включая вертиго), слабость, боль, гипертермия, боль в конечностях.

Взаимодействие

При одновременном приеме осельтамивира и пробенецида для пациентов с нормальной функцией почек коррекция дозы не требуется. Одновременное применение пробенецида, который является мощным ингибитором анионного пути почечной канальцевой секреции, приводит к увеличению экспозиции активного метаболита осельтамивира примерно вдвое.

Форма выпуска и состав

Действующее вещество: oseltamivir;

1 таблетка содержит осельтамивира 75,00 мг в форме осельтамивира фосфата 98,50 мг;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая (тип 101), кремния диоксид коллоидный, повидон, магния стеарат.

Условия хранения и срок годности

Хранить при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности - 3 года