Бронхолегочной дисплазии – наследственная коллагенопатия?

Иванов Д.О., Попов С.Д.
Педиатрическая Медицинская Академия, Санкт-Петербург, Россия

Как известно в 1995 году на симпозиуме пульмонологов, впервые в России, было дано определение бронхолегочной дисплазии и она была включена в классификацию бронхолегочной патологии у детей как отдельная нозологическая форма. В определении в частности подчеркивается, что это «хроническое заболевание, развивающееся вследствие поражения легких при проведении «жестких» режимов механической вентиляции с высокими концентрациями кислорода……..». Таким образом, в данном определении, на наш взгляд, подчеркивается главным образом влияние экзогенных факторов. Хотя, уже к середине 90-х годов появились клинические наблюдения, свидетельствующие о том, что часть детей, заболевших БЛД, не нуждались в оксигенотерапии. Это привело к тому, что БЛД стало рассматриваться как болезнь, обусловленная рядом факторов, то есть, имеющая явную гетерогенность. Заметим, что вероятно большинство нозологических форм гетерогенно, хотя их воспринимают как одну болезнь. Например, синдром дыхательных расстройств I типа у новорожденных или сепсис. В последние годы в развитии БЛД доказана существенная роль как внутриутробных, так и постнатальных инфекционных процессов. Нам бы хотелось обратить внимание на гораздо менее изученный аспект данной проблемы.

Если оценить критерии постановки диагноза БЛД, то несмотря на некоторые расхождения, большинство исследователей, занимающихся данной проблемой считают, что окончательные критерии диагноза БЛД определяются на 28 сутки жизни. Данное обстоятельство представляется закономерным, так как БЛД является заболеванием в патогенезе которого основную роль играет воспаление. Другой вопрос, что вклад инфекционного и неинфекционного компонента воспаления в патогенез заболевания у конкретного ребенка разный. С другой стороны, со времен Р.Вирхова, «отца научных представлений о воспалении», хорошо известно, что воспаление является аутохтонным процессом с выраженной стадийностью, развивающиеся в течение определенного времени.

Кроме того, к сожалению, в настоящее время, как и 130 лет тому назад, медицина не располагает медикаментами, позволяющими прервать воспалительный процесс. Исходя из этого, становится не объяснимым раннее формирование (2-10 сутки жизни) БЛД, как впрочем и ретинопатии, у части детей.

В своей гипотезе, касающейся раннего формирования БЛД, мы исходили из трех положений. Во-первых, как известно в основе БЛД лежит фиброз, то есть образование соединительной ткани, значит, у больных с ранними формами должны быть факторы, влияющие на «гиперпродукцию» соединительной ткани. Во-вторых, хотелось бы напомнить, что еще в 20-40 годы прошлого столетия некоторые крупные советские патологи и педиатры придавали огромное значение в патогенезе болезней человека реакциям соединительной ткани. Так, А.А. Богомолец в монографии «Введение в учение о конституциях и диатезах» (1928) подчеркивал: «Возраст организма, его здоровье определяется в значительной мере возрастом и здоровьем его соединительной ткани. Поливалентность зародышевой соединительной ткани является причиной того, что мутирующие влияния на эмбриональные элементы мезенхимы фенотипически проявляются клеточными элементами зрелой соединительной ткани в столь разнообразных формах. При тщательном патологическом анализе в большинстве подобных случаев удается обнаружить системное конституциональное нарушение». К.Скробанский (1946) выделял астенический тип конституции, описание которого практически полностью соответствует клинике наследственных коллагенопатий. Не заслужено забытые, на наш взгляд, наблюдения этих ученых оказались верны, и в последние годы, в связи с развитием генетики и новых методов исследования больных, описаны многочисленные заболевания, объединяемые под общим названием «наследственные коллагенопатии» в основе которых лежит наследственные нарушения синтеза компонентов соединительной ткани, в основном коллагена (Кадурина Т.И., 2000). При некоторых этих заболеваниях определяется повышенное образование соединительной ткани в различных органах и тканях.

В-третьих, занимаясь отдаленным катамнезом детей, находившихся в неонатальный период на отделении реанимации, мы обратили внимание, что у значительного количества детей (30%), что на наш взгляд требует дальнейшего изучения и интерпретации, обнаруживаются множественные признаки соединительнотканных, чаще трудно дифференцированных, дисплазий. Суммируя вышесказанное, мы поставили перед собой вопрос: не являются ли ранние формы БЛД проявлением «наследственных коллагенопатий»? Исходя из этой концепции были сформулированы цель и задачи данного исследования.

Целью работы является изучение этиологии рано начавшейся БЛД, как заболевания, обусловленного наследственными дефектами синтеза соединительной ткани.

Полученные результаты и их обсуждение: Проанализировано 103 протокола вскрытия детей, умерших в возрасте от 1 сут до 6 месяцев, с признаками БЛД на секции. Дети находились на лечении в отделениях реанимации и интенсивной терапии ДГБ № 1 и № 17 г. Санкт-Петербурга. Из них мальчиков - 68 (66,1%) человек, девочек – 35 (33,9%). Также нами проанализированы 50 выживших детей с БЛД. Все дети были разделены на две возрастные группы: I группа – умершие в первые 10 суток жизни (44 ребенка) и II группа – умершие в возрасте старше 10 суток жизни (59 детей). Обнаружено, что в I группе 89,2% составляют мальчики и только 10,8% девочки. Во второй группе распределение по полу другое: 57,6% - мальчики и 42,4% - девочки. Интересно, что в группе выживших детей с БЛД отмечены такие же закономерности: 84% мальчиков и 16% девочек. Таким образом, представляется, что этот факт не является простой случайностью. Возможно, это связано с хорошо известным обстоятельством, что в неонатальном периоде, при прочих равных условиях, мальчики болеют тяжелее девочек и чаще погибают. Хотя трактовка этого явления, на наш взгляд, может быть и иной. Известно, что существуют генетически гетерогенные заболевания с одной и той же клиникой. Типичным примером является синдром Альпорта, имеющий аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный пути передачи, причем наиболее тяжелое течение свойственно лицам мужского пола, а у женщин отмечается более доброкачественное течение наследственного нефрита (А.В.

Папаян и соав., 1997).Возможно, что у большинства больных с ранним развитием БЛД в основе лежит генетический дефект, то есть, как и при синдроме Альпорта, мутация в одном из генов, кодирующих синтез одного из типов коллагена, хотя возможна и генетическая гетерогенность данного заболевания, а инфекционный процесс или воздействие кислорода являются только разрешающими факторами. Косвенно наши предположения подтверждают множественные признаки соединительнотканного дизэмбриогенеза, клинически обнаруженные, более чем у 25% детей. Также, у большинства детей (77,6%) отмечена выраженная кровоточивость, преимущественно по сосудисто-тромбоцитарному механизму, что может свидетельствовать о качественном дефекте тромбоцитов, то есть тромбоцитопатии, которые входят в структуру синдромов, связанных с наследственными коллагенопатиями. У 9,7% детей обнаружены хромосомные аберрации, картированные при жизни. Обращает на себя внимание, что у большинства (70%) родителей выживших детей и у них самих встречались признаки соединительнотканного дизэмбриогенеза.

Таким образом, на наш взгляд, нельзя исключить наличия генетических мутаций у детей, заболевших БЛД в ранним неонатальном периоде. Сочетание БЛД с признаками дисплазии соединительной ткани предполагает повышенный риск развития БЛД в этой группе при воздействии разрешающих факторов, например, токсического влияния кислорода даже при небольшой длительности ИВЛ с нежесткими параметрами, что требует коррекции проводимой терапии. У больных с сепсисом, по нашему мнению, указанный механизм (генетической предрасположенности) играет роль при гиперэргическом варианте сепсиса, и может заключаться в повышенном количестве рецепторов или их чувствительности к ФРФ, может быть других цитокинов, или ферментов, принимающих участие в синтезе различных типов коллагена.

Разработка этой гипотезы требует обследования, в том числе и лабораторного, семей детей, заболевших бронхолегочной дисплазией, выживших и не выживших, на наследственные дефекты соединительной ткани.