Оценка эффективности и безопасности тройной эрадикационной терапии хеликобактериоза у детей препаратами хелол, де-нол и флемоксин солютаб

19 жовтня, 2011 рік

2482

А.С. Потапов, Н.Л. Пахомовская, Е.С. Дублина, П.Л. Щербаков

Кислотозависимые заболевания - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), гастрит, дуоденит, язвенная болезнь - довольно часто встречаются у детей. Их количество с каждым годом неуклонно растет, что обусловлено многими факторами - алиментарным, аллергическим, иммунным, нервно-психическим. Все эти причины являются скорее фоновыми, чем истинными пусковыми факторами заболевания [1,2]. Согласно мнению большинства ученых-гастроэнтерологов, ведущую роль в развитии заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта у детей играет хеликобактерная инфекция.

Распространенность Н. pylori высока и в различных регионах и этнических группах существенно различается, что обусловлено рядом факторов: экономическим уровнем, доступностью высококачественного лечения, жилищными условиями, особенностями питания, гигиеническими навыками. В странах Восточной Европы Н. pylori встречается у 40-70% населения, при этом инфицирование Н. pylori обычно происходит в детском возрасте, а при отсутствии лечения бактерия персистирует в организме неопределенно долго. В большинстве случаев дети инфицируются от родителей. Нередко они являются бессимптомными носителями и, возможно, служат "семейным резервуаром" Н. pylori. Мнения, что инфицирование происходит именно в детском возрасте, придерживается большинство ученых, занимающихся данной проблемой [4].

В дальнейшем хеликобактерный гастрит развивается более чем у половины людей, инфицированных в возрасте до 20 лет. Антрум-гастрит, который возникает после инфицирования Н. pylori, сопровождается повышенной кислотопродукцией, приводящей к возникновению эрозивного антрального гастрита и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. При прогрессировании хронического хеликобактерного гастрита и распространении воспаления на тело желудка со временем наступает атрофия слизистой оболочки и снижение кислотопродукции, что приводит к метаплазии и дисплазии, то есть состояниям, которые являются предраковыми [3,4,7].

В рекомендациях Маастрихтского соглашения II (2000) определены показания для Нр-эрадикации - обязательные (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения и вне её, MALToma желудка, атрофический гастрит) и относительные (функциональная диспепсия, ГЭРБ). В настоящее время остается не до конца изученным влияние Н. pylori на моторику верхних отделов пищеварительного тракта и патогенез ГЭРБ. Установлено, что эрадикацию Н. pylori следует проводить у больных ГЭРБ, нуждающихся в длительной антисекреторной терапии, что связано с переходом бактерий Н.pylori в цистные формы при повышении рН и защелачивании желудочного содержимого [6,8].

Приведенные данные указывают на целесообразность эрадикации Н. pylori в детской практике.

Однако существующие схемы эрадикационной терапии отличаются довольно высокой агрессивностью, поскольку включают применение не менее двух антибактериальных препаратов. Подобное вмешательство небезразлично для детского организма и нередко сопровождается развитием побочных эффектов. Кроме того, применение стандартных схем часто оказывается недостаточно эффективным в связи с широко распространенной и постоянно растущей резистентностью штаммов Н.pylori к применяемым антибактериальным препаратам, в первую очередь, к метронидазолу и кларитромицину [5].

В связи с этим была разработана тройная схема эрадикационной терапии, включающая ингибитор протонной помпы «хелол», антибактериальный препарат в растворимомой форме "флемоксин солютаб", препарат висмута "де-нол". Ингибиторы протонной помпы оказывают умеренно выраженное бактериостатическое действие на Н. pylori, влияя на систему АТФ-азы бактерии и подавляя её рост, но не приводят к эрадикации, повышая рН желудочного содержимого. Блокаторы протонного насоса создают благоприятные условия для эффективности антибактериальных препаратов. Флемоксин солютаб нарушает синтез гликопротеидов в бактериальной стенке и оказывает бактерицидный эффект в отношении Н. pylori. Препараты висмута оказывают местное бактерицидное действие, нарушая целостность стенки микробных клеток, препятствуя адгезии H.pylori на эпителиальных клетках, ингибируют его уреазу, фосфолипазу и протеолитическую активность [3].

Сочетание обволакивающих, цитопротективных и антибактериальных свойств препарата де-нол позволило отказаться от применения второго антибактериального средства в схеме эрадикационной терапии.

Цель исследования - изучить эффективность тройной эрадикационной терапии хеликобактериоза хелолом, де-нолом и флемоксином солютаб у детей, а также оценить изменения показателей суточной рН-метрии на фоне антисекреторной терапии.

Обследовано 28 детей (12 мальчиков и 16 девочек) в возрасте от 8 до 16 лет (средний возраст 13,3±1,45 лет). При предварительном обследовании у всех детей были выявлены заболевания верхних отделов пищеварительного тракта, ассоциированные с Нр-инфекцией. По данным ЭГДС, у двух детей была язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, во всех наблюдениях определены эндоскопические признаки обострения хронического гастродуоденита, в том числе с эрозивными изменениями слизистой оболочки (у 16 детей). Терминальный эзофагит отмечался у 20 детей, у 8 из них выявлены признаки эрозивного эзофагита. По данным суточной рН-метрии, у 10 детей была диагностирована гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). Заболевания верхних отделов пищеварительного тракта часто сочетались друг с другом, и в среднем каждый ребенок имел около 1,8 диагнозов. Длительность болезни у всех пациентов превышала 1 год.

Критерии включения в исследование и назначения тройной схемы эрадикационной терапии были следующими: наличие инфекции Н.

pylori, подтвержденное не менее чем двумя тестами; клинически выраженное обострение заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта; наличие выраженных изменений слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта, по данным ЭГДС (эрозии, язвы); отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний, требующих применения гормональной и цитостатической терапии. Всем детям, участвующим в исследовании, в течение 2 недель до его начала не проводилось лечение ингибиторами протонной помпы, в течение 1 месяца -антибактериальными препаратами. Никому из детей не проводилась предшествующая терапия хеликобактериоза с применением препаратов, входящих в исследуемую схему.

Для диагностики Нр-инфекции использовали уреазный тест с биоптатом слизистой оболочки антрального отдела желудка, дыхательный хелик-тест, полимеразную цепную реакцию (ПЦР) копрофильтрата. Кроме того, при ЭГДС оценивали наличие косвенных признаков Нр-инфекции: множественные плоские выбухания в антральном отделе желудка (у 90% детей), мутная слизь в просвете желудка (у 69%), отек слизистой оболочки желудка (у 72% детей). В исследовании участвовали дети, имеющие положительные результаты не менее чем двух лабораторных тестов на инфекцию Н. pylori. Проводилась 24-часовая рН-метрия до начала лечения, на 7-й, на 50-й день терапии с помощью прибора "Гастроскан-24". Датчики рН-метрического зонда локализовались в кардиальном отделе пищевода, в кардиальном отделе и теле желудка.

Оценку эффективности терапии выполняли путем динамического наблюдения с ежедневной регистрацией субъективных и объективных клинических симптомов. Контроль эффективности эрадикации проводили на 50-й день исследования при помощи уреазного теста, дыхательного хелик-теста и ПЦР копрофильтрата (табл.1).

Таблица 1. Схема исследования

Обследование До лечения Дни терапии 1 2 3 4 5 6 7 50 Клинический осмотр + + + + + + + + + рН-метрия + - - - - - - + + ЭГДС + - - - - - - - + Уреазный тест + - - - - - - - + Хелик-тест + - - - - - - - + ПЦР кала + - - - - - - - +

Все больные в течение 7 дней получали антихеликобактерную терапию по следующей схеме: хелол 20 мг 2 раза в сутки, де-нол 8 мг/кг/сут (не более 480 мг/сут), флемоксин солютаб 750 мг (дети до 12 лет) или 1000 мг (дети старше 12 лет) 2 раза в сутки.

Перед началом лечения все больные предъявляли жалобы на боли в животе, преимущественно натощак, ночные боли отмечали 5 детей (17,8%), у 16 детей (57,1%) были жалобы на тошноту, у 9 (32,1%) - на отрыжку, изжога была у 18 детей (64,2%).

При оценке клинической динамики на фоне проведения эрадикационной терапии отмечено уменьшение жалоб на боли в животе с 1-го дня лечения, дневные боли сохранялись у 9 детей (32,1%), жалобы на ночные боли не отмечались. Полное купирование боли в животе отмечалось к 7-му дню. Частота диспепсических жалоб также стремительно снижалась. На 2-3-й день лечения жалобы на отрыжку и тошноту сохранялись у 3 детей (10,7%), изжогу отмечали 2 ребенка (7,14%). К 7-му дню лечения отмечалось полное купирование диспепсических явлений. К 50-му дню боли в животе возобновились у 4 детей (14,2%), однако интенсивность и частота их была значительно ниже исходной, боли носили исключительно дневной характер. Диспепсические жалобы - тошнота, отрыжка и изжога - к 50-му дню лечения (рис.1) отмечались лишь у 2 детей (7,14%).

Рисунок 1. Динамика клинической симптоматики на фоне применения схемы хенол + де-нол + флемоксин солютаб

При оценке эндоскопических изменений слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта до и после эрадикационной терапии (50-й день) отмечена существенная положительная динамика.

При проведении ЭГДС на 50-й день лечения выявлена полная эпителизация дуоденальных язв и эрозий в пищеводе, желудке, двенадцатиперстной кишке, уменьшение гиперемии и отечности слизистой оболочки, косвенных признаков гиперсекреции желудка в виде обилия мутного секрета в его полости. Гиперемия слизистой оболочки пищевода сохранялась у 3 детей (10,7%), гиперемия слизистой желудка - у 7 детей (25%), двенадцатиперстной кишки - у 3 (10,7%), отечность слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки - у 3 детей (10,7%). Признаки гиперсекреции в желудке и двенадцатиперстной кишке (табл. 2) выявлялись у 5 детей (17,8%).

Таблица 2. Динамика эндоскопических изменений на фоне терапии (n=28)

Признак До лечения После лечения абс. % абс. % Грыжа пищеводного отдела диафрагмы 1 3,5 1 3,5 Гиперсекреция 22 78,5 5 17,8 Гиперемия:

пищевода

желудка

двенадцатиперстной кишки

64,2

85,7

64,2

10,7

10,7 Отечность:

пищевода

желудка

двенадцатиперстной кишки

10,7

85,7

78,5

10,7

10,7 Эрозии:

пищевода

желудка

двенадцатиперстной кишки

32,1

57,1

39,2

0 Язвы двенадцатиперстной кишки 3 10,7 0 0

При оценке показателей суточной рН-метрии у всех детей исходно выявлялись гиперацидные состояния со снижением базальной кислотности в теле желудка ниже 1,5 и уменьшением "буферной способности пищи".

При проведении суточной рН-метрии на 7-й день исследования на фоне лечения достоверно (р<0,05) увеличились показатели рН минимальной и среднесуточной кислотности в теле желудка. В 4 с лишним раза сократилась средняя длительность гиперацидности в течение суток (% времени мониторинга с рН<1,6). Процент времени с рН>4,0 возрос в 3,5 раза и достиг 75,31% (или 18 ч), что, по данным литературы, является достаточным для эпителизации большинства (90%) деструктивных поражений слизистой оболочки (табл.3).

Таблица 3. Динамика показателей суточного рН-метрии тела желудка на фоне лечения (n=28)

Показатель До лечения На фоне лечения рН мин. ед. ВЕ 0,58±0,24 0,88±0,15 рН среднесуточн., ед. ВЕ 3,25±0,89 4,9±0,61 % рН<1,6 44,14±21,2 9,5±6,4 % pH>4,0 20,63±7,8 71,3±9,2

При оценке средних показателей суточной рН-метрии пищевода у детей с ГЭРБ на 7-й день лечения отмечалось уменьшение показателей ацидификации пищевода.

Выявлено достоверное (р<0,01) уменьшение % времени с рН<4 до 1,6% и числа ГЭР длительностью более 5 мин - до 0,6. Число кислых ГЭР в пищеводе на фоне терапии уменьшилось более чем в 4 раза, достоверно (р<0,05) снизилась продолжительность максимального ГЭР - до 5,1 мин. Индекс Де Меестера как суммарный показатель кислотного воздействия на пищевод на фоне лечения составил 5,83 (табл.4).

Таблица 4. Динамика средних показателей суточной рН-метрии пищевода у детей с ГЭРБ на фоне лечения (n=10)

Сроки исследования рН<4, (%) Число ГЭР Число ГЭР>5, (мин) ГЭРmax (мин) De Meester До лечения 22,4±4,56 70,6±5,19 10±3,04 13±2,51 62,12±7,91 На 7-й день лечения 1,6±1,3 13,8±3,83 0,6±1,12 5,1±2,55 5,83±2,43 р <0,01 <0,001 <0,01 <0,05 <0,05

Таким образом, оценка средних показателей 24-часовой рН-метрии позволила установить, что комплекс указанных препаратов обладает выраженным и длительным антисекреторным действием.

Исследования, проведенные на 50-й день - уреазный тест с микроскопией биоптата слизистой оболочки антрального отдела желудка и ПЦР кала, - показали, что успешная эрадикация была достигнута у 25 детей (89,3%), у 3 детей (10,7%) результаты обследования на наличие Н. pylori были положительными. По данным дыхательного хелик-теста, эрадикация Н. pylori достигнута у 23 детей (82,2%), у 5 детей (17,8%) результаты хелик-теста оставались положительными (табл.5).

Таблица 5. Динамика инфицированности Н. pylori на фоне эрадикационной терапии по схеме хелол + де-нол + флемоксин солютаб

Тест на H. pylori До лечения После лечения абс. % абс. % Уреазный 28 100 3 10,7 Хелик-тест 26 92,8 5 17,8 ПЦР кала 28 100 3 10,7

При применении схемы лечения хелол + де-нол + флемоксин солютаб побочных эффектов у 28 обследованных детей не выявлено.

Таким образом, тройная схема терапии хеликобактериоза у детей - хелол, де-нол, флемоксин солютаб - является эффективной. При ее применении быстро купируются основные клинические проявления заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта, наблюдается выраженная положительная динамика эндоскопических изменений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Лечение по этой схеме нетоксично, хорошо переносится детьми, не сопровождается клинически значимыми побочными явлениями. Применение этой схемы экономически выгодно, стоимость лечения - около 700-800 руб., что существенно дешевле большинства эрадикационных схем.

Литература

1. Баранов А.А. // Педиатрия. - 2002. - № 3. - С. 12-18.

2. Баранов А.А. // Детская гастроэнтерология. - М., 2002. - С. 209-232.

3. Корсунский А.А., Щербаков П.Л., Исаков В.А. // Хеликобактериоз и болезни органов пищеварения у детей. - М., 2002. - С. 9-17.

4. Исаков В.А., Домарадский И.В. // Хеликобактериоз. - М., 2003. - С. 79-97.

5. Лапина Т.Л., Ивашкин В.Т. // Болезни органов пищеварения. - 2001. - № 1.

6. Sharma P., Vakil N. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2003. - V. 17. - P. 297-305.

7. Martinek J., Kuzela L, Spicak J., Vavrecka A. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2000. -V. 14.-P. 979-990.

8. Xia H., Yang Y., Wong B. // Chin. J. Digest. Dis. - 2004. - V. 5. - P. 1-6.

Оценка эффективности и безопасности тройной эрадикационной терапии хеликобактериоза у детей препаратами хелол, де-нол и флемоксин солютаб.

А.С. Потапов, Н.Л. Пахомовская, Е.С. Дублина, П.Л. Щербаков.

Научный центр здоровья детей РАМН.

Альманах клинической медицины. 2006, том XIV, с. 87-94.