Значение изменения концентрации мРНК β2 – субъединицы Na+ , К+ - АТФазы в онкологических клетках

(по данным литературы)

Е.Н. Егоров

Na+ , К+ - АТФаза – фермент, имеющийся в плазменных мембранах практически всех животных клеток, осуществляет за счет энергии АТФ перенос ионов К+ в клетку, а ионов Na+ из клетки. Таким образом, он участвует в поддержании вводно-солевого баланса, создает потенциал покоя и имеет большое значение для регуляции метаболизма клетки. Фермент является гетеродимером каталитической α- субъединицы (негликозилированный белок, 100-110кДа) и β – субъединицы (гликопротеид 50-55 кДа). β-субъединице приписывается функция закрепления гетеродимера на мембране и функция ограничителя скорости синтеза Na+ , К+ - АТФазы (клетка синтезирует меньшее количество β- субъединицы, чем α-субъединицы) (6). Для α и β- субъединиц известно по три изоформы (1). β2 изоформа помимо того, что является субъединицей Na+ , К+ - АТФазы, также является медиатором адгезии астроцитов головного мозга на нейроцитах (9); повышение концентрации β2 стимулирует рост отростков нейроцитов (13), а также способствует миграции клеток зернистого слоя мозжечка вдоль отростков глиальных клеток Бергмана во время развития головного мозга (12). В головном мозге β2 – субъединица ассоциируется только с α2 и α 3 – субъединицами (9), но в других тканях возможно соединение с α1 – субъединицей, при этом α1 β2 гетеродимер проявляет немного меньшую активность, чем α1 β1 (14).

По данным работ (2, 5, 6, 8, 10, 11) при физиологической пролиферации в клетках повышается концентрация мРНК α1 и β1 - субъединиц Na+ , К+ - АТФазы, в работе (7) показано, что при физиологической пролиферации повышается и концентрация мРНК β2 – субъединицы. По иному обстоит дело с клетками, находящимися в состоянии патологической пролиферации.

Авторами работы (4) было установлено, что в клетках рака легких, почек и печени, а также нейробластомы имеется такое же содержание мРНК α1 – субъединицы, как и в клетках нормальных тканей.

Содержание мРНК β2 – субъединицы значительно снижено в клетках всех четырех видов опухолей, концентрация мРНК β1 – субъединицы снижена в клетках рака легких и почек, не изменена в клетках рака печени и немного повышена в нейробластоме (это повышение, однако, гораздо менее существенно, чем снижение уровня мРНК β2 – субъединицы). Из этих данных можно сделать вывод, что изменение концентрации мРНК β2 – субъединицы определяет снижение суммы концентрация мРНК β1 и β2 – субъединиц в клетках различных видов злокачественных опухолей, благодаря чему в таких клетках будет наблюдаться недостаточность Na+, К+ -каналов. Недостаточность Na+ , К+ - каналов неизбежно приводит к уменьшению содержания ионов К+ в клетке, следствием чего является снижение потенциала покоя, а значит и порога возбудимости (3). Из-за снижения порога возбудимости клеточная мембрана начинает реагировать на электрические сигналы малой амплитуды, на которые в норме реагировать не должна. В результате нарушается нервная регуляция внутриклеточных процессов, а это не может не способствовать обособленности метаболизма, режима роста и деления злокачественных клеток.

Любопытен также факт: экспериментально доказано, что в мембранах эмбриональных клеток содержание Na+, К+ - АТФазы ниже, чем в мембранах нормальных здоровых клеток (7). Чисто теоретически можно предположить, что более быстрое деление эмбриональных клеток, чем нормальных здоровых, зависит от меньшего содержания Na+, К+ - АТФазы, которое неизбежно, должно быть связано с более низким потенциалом покоя мембраны, ответом на электрические сигналы малой амплитуды, стимулирующим ускоренный метаболизм, а значит, и скорость деления клетки. Если принять такую гипотезу, то можно провести аналогию между ускоренным делением эмбриональных и злокачественных клеток. При этом, очевидно, что скорость деления эмбриональных клеток меньше, чем злокачественных, потому что количество электрических сигналов малой амплитуды, поступающих к их мембранам меньше, чем к мембранам злокачественных клеток, так как нервная система, сеть нервных окончаний развита в эмбриональных тканях меньше, чем во взрослых.

Поэтому ускоренное деление эмбриональных клеток – нормальный физиологический процесс, а ускоренное деление злокачественных клеток – процесс патологический.

Также можно допустить, что излишнее перевозбуждение мембран злокачественных клеток приводит при недостаточности Na+, К+ - АТФазы к тому, что клетка не успевает откачивать ионы Na+ . Соответственно она накапливает и избыток Cl- ; «засоление» цитоплазмы ведет к накоплению воды, клеточный объем значительно увеличивается; в большем объеме протекает большее число химических реакций, значит, идет ускорение метаболизма, приводящее к ускорению деления.

Кроме того, нарушенное (увеличенное) соотношение m злок. клет. /S мембр.злок.клет. должно приводить к тому, что клетки не удерживаются друг за друга и отрываются. Факт увеличения соотношения m злок. клет. /S мембр.злок.клет. совершенно очевиден, так как m растет пропорционально объему, который, в свою очередь, растет пропорционально R 3 клетки, в отличие от S мембраны, растущей пропорционально R 2 . При этом необходимо не забывать о недостаточности именно β2 - субъединицы Na+, К+ - АТФазы, обладающей адгезивными способностями.

Из всего вышеизложенного можно сделать вывод, что, по всей видимости, недостаточность β2 - субъединицы Na+, К+ - АТФазы играет не последнюю роль в перерождении клеток в злокачественные.

Можно допустить, что в злокачественных клетках имеется аномалия фермента – регулятора синтеза β2 - субъединицы Na+, К+ - АТФазы, и аномальный фермент образует комплекс с β2 - субъединицы Na+, К+ - АТФазы, блокирующий ее синтез при намного меньшей ее концентрации, чем в норме. Если это так, то, по всей видимости, аномальный фермент распадается к моменту гибели клетки и не вызывает иммунную реакцию при разрыве клеточной мембраны и контакте цитоплазмы с иммунными клетками.

Это может служить основанием для следующего эксперимента. Спунктировав опухоль собаки с раком молочной железы и, убедившись при срочном цитологическом исследовании, что получен необходимый материал, другую часть пунктата, экспонированную тем временем в дистиллированной воде, открутить в центрифуге при 20 тыс. оборотов в минуту, достигнув тотального и быстрого разрушения клеток за 10-15 минут, а затем ввести содержимое пробирки в вену больной собаки, и тем самым попытаться добиться появления антител к предположительно сохранившему структурную целостность аномальному ферменту, способному проникать в злокачественные клетки. Через две недели при цитологическом исследовании пунктата опухоли узнать, есть ли в нем какие-либо морфологические изменения.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Броуде Н.Е., Модянов Н.Н., Монастырская Г.С. Биологические мембраны. - 1989. – Т.6. – N8. - С.786-800.

2. Логвиненко Н.С., Хлебодарова Т.М., Соленов Е.И. – Цитология.- 1991- Т.33.- N 11. С 18-25.

3.Э. Де Робертис, В. Новинский, Ф. Саэс. Биология клетки. – М., 1973,-М.387-396.

4. Akopyanz N.S., Broude N.E., Bekman E.P. FEBS Lett. -1991.- Vol.266.- N17.-P/8-10.

5. Bhutada A., Ismail-Beigi F. Amer. J. Physiol. – 1991.- Vol.261.- N 4. – P 699-707.

6. Bhutada A.,Wassynger W.W., Ismail-Beigi F. Biol Chem. – 1991. Vol.266.- N 17 – P.10859-10866.

7. Corthesy – Theulaz I., Merillat A.M., Honnegger P. Amer. J. Physiol. – 1991. - Vol.261.- N.P. 124-132.

8. Gick G.G., Ismail-Beigi F., Edelman I.S.J Biol Chem. – 1988- Vol.263.- N 32 – P.16610-16618.

9. Gloor S., Antonicek H., Sweander K.J.J. Cell. Biol. – 1990. Vol.110. P.165-174.

10. Kirtane A., Ismail-Beigi N., Ismail-Beigi F.J. Membr.Biol.- 1994.- Vol.137.- P.9-15.

11. Lu X. P., Leffert H.L.J. Biol Chem. – 1991.- Vol.266.- N 14 – P.9276-9284.

12. Magyar J.P., Schachner M. Nucleic – Acids Res. – 1990.- Vol.18.- N 22. – P.6695.

13. Muller – Husmann G., Gloor S., Schachner M. J. Biol. Chem. – 1993- Vol.268.- N 35. – P.26260-26267.

14. Schmalzing G., Kroener S., Schachner M. J. Biol. Chem. – 1992- Vol.267.- N 28. – P.20212- 20216.