Антиоксидантная терапия в комплексном управлении сахарного диабета

Н.А.Черникова, Б. Абаева., М.А.Прудникова, Е.В.Сучкова.
Кафедра эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии РМАПО

В последние годы среди механизмов развития поздних сосудистых осложнений диабета особое значение придается окислительному стрессу (Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М.,2005, Ziegler D, Hanefild M, Ruhnau K ,1999). Хроническая гипергликемия является основной причиной диабетических сосудистых осложнений, поскольку приводит к увеличению образования активных форм кислорода и развитию окислительного стресса. Эти высокореактивные соединения способны окислять и повреждать ДНК, белки и липиды. В организме существуют регуляторные механизмы, ограничивающие накопление свободных радикалов. За их реализацию отвечают естественные антиоксиданты, такие как витамины: С, Е, глутатион и антиоксидантные ферменты (супероксиддисмутаза, глутатионредуктаза, глутатионпероксидаза и каталаза). Процессы свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты в организме находятся в постоянном равновесии; у больных же СД это равновесие нарушено. Суммарный антиоксидантный статус у больных СД 1 и 2 типов ниже, чем у здоровых лиц того же возраста, что выражается в более низком содержании у них в крови витаминов С и Е и других факторов, в том числе микронутриентов. Это обусловливает целесообразность применения антиоксидантов в комплексном лечении СД. В современной антиоксидантной терапии используют различные препараты: α-липоевую кислоту, α-токоферол, витамин С, селен и др..

Препараты α-липоевой кислоты

Альфа-липоевая или тиоктовая кислота в течение нескольких десятилетий используется для лечения диабетической нейропатии. Эффективность препарата доказана в ходе многочисленных крупномасштабных исследований – ALADIN, DECAN, ALADIN II, ALADIN III (Ziegler D, Hanefild M, Ruhnau K ,1999; Reljanovic M, Reichel G, Lobisch M ,1999 ) Положительное влияние препарата на метаболизм осуществляется посредством нескольких механизмов: ингибирование образования продуктов конечного гликозилирования, улучшение эндоневрального кровотока, восстановление пула других антиоксидантов в организме (Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М.,2005, Ziegler D, Hanefild M, Ruhnau K ,1999).

Тиоктовая кислота занимает важное место в повышении энергетической продукции клеток, участвуя в митохондриальной цепи переноса электронов (Ziegler D, Hanefild M, Ruhnau K ,1999; Reljanovic M, Reichel G, Lobisch M ,1999 ) . α - липоевая кислота является природной простатической группой в α-кетокислотном дегидгогеназном комплексе митохондрий и играет одну из основных ролей в метаболизме. Недавно доказали, что α - липоевая кислота влияет на клеточные метаболические процессы in vitro, а также может влиять на окислительно-восстановительный гомеостаз клеток и взаимодействовать с тиолами и другими антиоксидантами. Различные исследования по радиоактивному распределению dl-[14 C]- или [35 S]- липоевой кислоты в тканях крыс показали, что α - липоевая кислота быстро всасывается в желудке, проникает в различные ткани, где частично метаболизируется. Дитиоловая природа липоата делает этот компонент высоко активным против ряда реактивных свободных радикалов, но одновременно способствует регенерации окисленных антиоксидантов. Интерес к антиоксидантным свойствам липоата возник после исследований Rosenberg и Culik, которые отметили, что назначение α - липоевой кислоты предотвращало развитие симптоматики недостаточности витаминов В и С у морских свинок и витамина Е у крыс (Rosenberg HR, Culik R., 1957). Данные нескольких исследований показывают, что α-липоевая кислота может улучшать углеводный обмен посредством влияния на разные звенья метаболизма. Дозозависимое увеличение захвата глюкозы отмечалось в L6 мышечных клетках и адипоцитах после терапии α - липоевой кислоты из-за транслокации Glut-1 и Glut-4 транспортеров из внутриклеточного пула в мембрану. У пациентов с СД исследования показали, что 10-дневное перфузионное введение 500 мг α-липоевой кислоты, способствует значительному повышению инсулинозависимой утилизации глюкозы (30%) и увеличению индекса инсулиночувствительности у больных СД 2 типа (Jacob S, Ruus P, Hermann R, Tritschler HJ, Maerker E, Renn W, Augustin HJ, Dietze GJ, Rett K, 1999). Кроме того, подверждено влияние α-липоевой кислоты на патогенез диабетической полинейропатии. (Ziegler　D, Hanefeld　M, Ruhnau　KJ, et　al., 1995).

Витаминотерапия

Витамин Е представляет собой ряд соединений, являющихся производными хроманола (токола) - циклического ненасыщенного спирта с изопреноидной боковой цепью. Один из восьми токоферолов (альфа-, бета-, гамма-, дельта-, эпсилон-, зет-, эта- и тета-), а именно альфа-токоферол, который наиболее часто присутствует в пище, является самым эффективным. Витамин Е действует как один из наиболее мощных антиоксидантов, а не как специфический кофактор. Наиболее эффективно витамин Е действует вместе с другими антиоксидантами. Причем синергизм настолько высок, что витамин А и селен в отсутствии токоферола окисляются, теряют свои антиоксидантные свойства и витамин А быстро разрушается. Токоферолы, обладающие максимальной антирадикальной активностью, нередко имеют низкую антиоксидантную активностью из-за высокой активности образующихся токоферильных радикалов. При наличии в системе аскорбиновой кислоты, такой радикал восстанавливается в исходный восстановленный токоферол, что поддерживает его стационарный уровень, предотвращает образование токсического токоферилхинона, повреждающего белки. Окисленная аскорбиновая кислота восстанавливается под влиянием восстановленного глутатиона, который переходит в окисленную форму, но быстро регенерируется под влиянием глутатионпероксидазы с участием восстановленного никотинамидного кофермента НАДФ. Такая система циклов регенерации исключает побочные реакции токоферил-радикала, обусловливая не только высокую антирадикальную, но и антиоксидантную активность токоферола. Жирорастворимый витамин Е в основном воздействует на клеточные мембраны, находясь в их липидной среде. Данный эффект способствует угнетению перекисного окисления и повреждения свободными радикалами липидов мембран, уменьшению накопления перекисей полиненасыщенных жирных кислот и продуктов их дальнейших превращений, в свою очередь также оказывающих повреждающее влияние на клетки и их органеллы.

Соответственно, среди веществ, составляющих систему природных ингибиторов, антиоксидантная мембранопротекторная роль токоферолов в живом организме считается наиболее обоснованной (Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Клиническая Эндокринология. 2008).

Витамин С, или аскорбиновая кислота, включает две фракции: собственно аскорбиновая кислота (С1) и петаоксифлавин (С2), а для ликвидации недостаточности витамина С необходимо наличие двух данных фракций. При поступлении витамина С в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) — в организме человека витамин С не синтезируется — до 90% его абсорбируется в дистальном отделе тонкого кишечника. У больных СД выявляется повышение потребности в витамине С в связи с его использованием в реакциях, направленных на ликвидацию избытка свободных радикалов, что сопровождается снижением его уровня в плазме крови. По данным литературы обеспеченность витамином у больных сахарным диабетом составляет 16%, а 84% имеют гипо- или авитаминоз (Балаболкин М.И., Фадеева Н.И., Мамаева Г.Г.,2001) Установлено, что витамин С играет активную роль в нескольких процессах, включая защиту от инфекции, повышение иммунитета и заживление ран. Кроме того, он необходим для тканевого роста, восстановления и новообразования сосудов. Витамин С в виде ионов аскорбата является одним из активных элементов системы антиоксидантной защиты, предохраняя липиды от их перекисного окисления. Считается что витамин С может выступать в роли «ловушки» свободных радикалов, способен эффективно блокировать процесс образования перекисных продуктов. Антиоксидантный эффект аскорбата проявляется при достаточном количестве других антиоксидантов, таких как альфа-токоферол и глутатион.

Витамин В1 , или тиамин широко используется многие десятилетия для лечения различных неврологических заболеваний периферической нервной системы (Schmidt J., 2002). Водорастворимые соединения тиамина обладают низкой биодоступностью при приеме внутрь, что обусловлено разрушением водорастворимых тиаминов тиаминазами кишечника; поступление их в　цитоплазму клеток недостаточно вследствие плохого проникновения через липидные слои мембран.

Этих недостатков лишены жирорастворимые соединения с тиаминоподобной активностью такие как бенфотиамин. (Gadau S., Emanueli C., Van Linthous S. et al., 2006). Сравнительные исследования биодоступности бенфотиамина и　водорастворимых тиаминов показали, что бенфотиамин обеспечивает наибольшую концентрацию вещества в　плазме, эритроцитах, спинномозговой жидкости, печени, периферических нервах и　более длительно сохраняется в　организме(　Schreeb K. H., Freudenthaler S., Vormfelde S. V. et al., 1997). При сахарном диабете　бенфотиамин оказывает влияние на процессы оксидативного стресса путем увеличения активности транскетолазы, фермента, регулирующего углеводный обмен, что нормализует содержание промежуточных продуктов обмена глюкозы за　счет активации пентозофосфатного шунта (Thornalley P. J., 2005). При введении бенфотиамина уменьшается активность протеинкиназы С, снижается транскрипция ядерного фактора NF-kB, уменьшается продукция эндотелиальной синтазы оксида азота и　эндотелина-1, снижается содержание метилглиоксаля в　цитоплазме клеток.　(Thornalley P. J., Jahan　I., Ng R., 2001). Также бенфотиамин уменьшает изменения, связанные с　активацией полиолового пути утилизации глюкозы, в　первую очередь обусловленные истощением содержания антиоксидантного фермента восстановленного глутатиона и　накоплением сорбитола　(Berrone E., Beltramo E., Solimine C. et al., 2006). За　счет активации транскетолазы в　эритроцитах и　гломерулярном аппарате бенфотиамин защищает почки от　поражения из-за высокой гликемии и　предотвращает развитие диабетической нефропатии　(Larkin J. R., Thornalley P. J. ,2008). Накоплен достаточный теоретический и практический опыт применения препаратов бенфотиамина, позволяющий в настоящий момент широко применять его для лечения микроангиопатии при сахарном диабете.

Одним из витаминно-минеральных комплексов, предназначенных специально для пациентов, страдающих сахарным диабетом, является витаминно-минеральный комплекс “АЛФАВИТ Диабет”.

Составляющими компонентами данного являются вещества, обладающие антиоксидантным действием (липоевая кислота, витамины А, Е, С, селен). Также в состав комплекса входят в повышенных дозировках витамины группы В, которые играют важную роль в углеводном обмене. При создании «Алфавит Диабет» также учли необходимость сохранения соответствующего интервала между приемом отдельных компонентов, исходя из периода их усвоения в организме, а также усиление синергизма действия компонентов и уменьшения возможного антагонизма, для чего суточная доза необходимых витаминов и микроэлементов разделена на 3 приема. Помимо витаминов и микроэлементов, данный витаминно-минеральный комплекс содержит янтарную кислоту и вещества растительного происхождения (черника, одуванчик, лопух), оказывающие положительное действие на состояние углеводного обмена у больных сахарным диабетом. Данный комплекс подходит для больных сахарным диабетом типа 1 и 2.

В 2008 году на кафедре эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии РМАПО на базе ЦКБ №1 ОАО «РЖД» проводилось клиническое исследование витаминно-минерального комплекса «Алфавит диабет», целью которого была оценка влияния препарата на проявления диабетической полиневропатии у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа в комплексной терапии.

Состав «Алфавит Диабет»

Табл.№1.

Компонент Содержание,мг Таблетка №1 Железо 15 В1 4 Витамин С 50 В9 0,25 Янтарная кислота 50 Витамин А 0,5 Медь 1 Липоевая кислота 15 Экстракт черника (побеги) 30 Таблетка №2 Витамин А 0,5 Витамин С 50 Витамин Е 30 В2 3 В3 30 В6 3 Марганец 3 Селен 0,07 Цинк 18 Магний 40 Йод 0,15 Экстракт Лопуха (репей) 30 Экстракт одуванчика 30 Таблетка №3 Д3 0,005 К1 0,12 Биотин 0,07 В5 (пантотенат кальция) 7 В9 0,25 В12 0,004 Кальций 150 Хром (пиколинат) 0,15

Влияние препарата на углеводный и липидный обмены.

У всех обследованных пациентов наблюдалась тенденция к снижению уровней гликемии натощак и особенно через 2 часа после еды, не было выявлено отрицательной динамики в изменении НвА1с и липидного профиля. Эти данные представлены в таблице 3.

Табл. 3.

Исследуемые показатели До лечения Через 30 дней приема препарата Глюкоза крови, натощак, ммоль/л

СД 1 типа

СД 2 типа 9,0 + 3,99

8,8 + 5,39

9,15 + 2,95 8,27 + 1,7

8,07 + 2,06

8,43 + 1,51 Глюкоза крови через 2 часа после еды, ммоль/л

СД 1 типа

СД 2 типа 9,3 + 3,12

8,85 + 4,48

9,89+ 1,89 8,24 + 2,40

7,68+ 2,97

8,88+ 1,98 НвА1с, %

СД 1 типа

СД 2 типа 7,91 + 1,22

7,71 + 1,16

8,09 + 1,27 7,95 + 1,71

8,17 + 1,78

7,64 + 1,65 Холестерин- ЛПНП, ммоль/л 2,65 + 0,77 2,79 + 0,69 Триглицериды, ммоль/л 2,16 + 1,66 1,73 + 1,01 Холестерин – ЛПВП, ммоль/л 1,29 + 0,46 1,24 + 0,47

Влияние препарата на проявления диабетической полинейропатии.

У всех пациентов с клиническими проявлениями диабетической полинейропатии отмечалось уменьшение характерных жалоб, а именно онемения и жжения в области стоп. Также была выявлена умеренная положительная динамика электромиографических показателей: нарастание амплитуды М-ответа по моторному нерву на 1,2, 3,0, 5,4 мВ у 3 больных, скорости распространения возбуждения на голени на 2 м/с у 2 больных, на 3 м/с у 1 пациента; нарастание амплитуды ответа по сенсорному нерву на 0,9-1, 1-1,4 мкВ у 3 больных, скорости распространения возбуждения на 2 мс у 5 больных. Пациенты, прошедшие курс лечения, отмечали субъективное улучшение самочувствия и настроения. По результатам объективного обследования не было выявлено отрицательного влияния на углеводный и липидный обмены, не отмечено прибавки массы тела.

Таким образом, современные исследования показывают необходимость включения антиоксидантной терапии в комплексное лечение сахарного диабета.

Информация об авторах:

Черникова Наталья Альбертовна – кандидат медицинских наук, ассистент кафедры эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии РМАПО.

Сучкова Екатерина Андреевна – врач – эндокринолог, кафедра эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии РМАПО

Прудникова Марина Александровна – врач – эндокринолог, кафедра эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии РМАПО

Абаева Бирланд Саид-Магомедовна – врач – эндокринолог, кафедра эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии РМАПО