Бисопролол: фармакологические свойства и клиническое применение

Профессор Н.Б. Перепеч, к.м.н. И.Е. Михайлова
Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова

Механизм действия, селективность и внутренняя симпатомиметическая активность b-адреноблокаторов

БАБ осуществляют высокоспецифическую конкурентную блокаду b-адренергических рецепторов миокарда, сосудов, других органов и тканей. Блокада b1–адренорецепторов миокарда приводит к снижению сократимости, угнетению возбудимости водителя ритма и уменьшению частоты сердечных сокращений (ЧСС), замедлению скорости проведения импульса по проводящей системе сердца. С блокадой внесердечных b2–адренорецепторов связаны главным образом нежелательные эффекты терапии: периферическая вазоконстрикция, повышение тонуса мускулатуры бронхов, неблагоприятное влияние на метаболизм липидов и глюкозы, увеличение инсулинорезистентности.

В основе классификации БАБ лежат два свойства: наличие или отсутствие кардиоселективности (способности избирательно блокировать b1–адренорецепторы миокарда) и наличие или отсутствие внутренней (собственной) симпатомиметической активности (способности наряду с блокадой активировать b-адренорецепторы).

Селективная блокада b1–адренорецепторов приводит к снижению сердечного выброса на 20–25%. При этом периферическое сосудистое сопротивление возрастает в незначительной степени, так как отсутствует блокада периферических b2–адренорецепторов. Кардиоселективность обеспечивает несколько более выраженное влияние БАБ на диастолическое артериальное давление. В то же время отрицательный хронотропный эффект в покое и при физической нагрузке, а также снижение сердечного выброса при селективной и неселективной блокаде b-адренорецепторов выражены примерно в одинаковой степени. К подгруппе неселективных b-адреноблокаторов относятся пропранолол, надолол, соталол и др. Свойством кардиоселективности обладают бисопролол (Конкор), метопролол, атенолол, бетаксолол и др. Эти лекарственные препараты значительно реже, чем неселективные b-адреноблокаторы, вызывают побочные эффекты терапии и поэтому могут более широко применяться у больных со склонностью к бронхоспазму и нарушениями периферического кровообращения. Вместе с тем необходимо отметить, что свойство селективности является относительным и дозозависимым – по мере увеличения дозы селективного БАБ соотношение заблокированных b1 и b2–адренорецепторов сокращается.

БАБ с внутренней симпатомиметической активностью не оказывают существенного влияния на ЧСС в состоянии покоя. Это свойство первоначально расценивалось как достоинство данной подгруппы БАБ. Однако впоследствии было показано, что способность улучшать прогноз больных, перенесших ИМ, определяется прежде всего отрицательным хронотропным действием БАБ. Препараты с внутренней симпатомиметической активностью (окспренолол, пиндолол, ацебутолол и др.) не оказывают значимого влияния на риск сердечно–сосудистой смерти, что ограничивает сферу их клинического применения.

Некоторые БАБ обладают вазодилатирующим эффектом. Механизмы сосудорасширяющего действия этой подгруппы БАБ различаются: карведилол вызывает снижение тонуса сосудов за счет блокады a1–адренорецепторов, целипролол – за счет стимуляции b2–адренорецепторов, небиволол – за счет усиления синтеза оксида азота в эндотелии.

Бисопролол (Конкор) – b1–селективный БАБ без внутренней симпатомиметической активности. В терапевтических дозах бисопролол более селективен, чем бетаксолол, атенолол, метопролол [1]. В исследованиях с использованием связывания меченых лигандов с различными тканями, включая ткани органов человека, было показано, что сродство бисопролола к b1–адренорецепторам в 100 раз выше, чем к b2–адренорецепторам [2]. Поскольку бисопролол в терапевтических дозах почти не блокирует воздействия эндогенных катехоламинов на b2–адренорецепторы, он в меньшей степени, чем неселективные БАБ, влияет на кровоток в коже, печени, почках, не оказывает существенного влияния на тонус мускулатуры бронхов, кровоток и гликолитические процессы в скелетных мышцах, вследствие чего не снижает переносимость физических нагрузок.

Бисопролол лишен таких неблагоприятных метаболических эффектов неселективных БАБ, как гипогликемия, гипокалиемия, увеличение уровня липопротеинов очень низкой плотности и триглицеридов плазмы [3].

Липофильность и гидрофильность b-адреноблокаторов

БАБ существенно различаются по фармакокинетическим характеристикам. В зависимости от способности растворяться в жирах БАБ делятся на жирорастворимые (липофильные) и водорастворимые (гидрофильные). Жирорастворимые препараты быстро и почти полностью всасываются в желудочно–кишечном тракте, метаболизируются в печени и хорошо проникают через биологические мембраны, что обусловливает, в частности, их кардиопротективное действие. Липофильность определяет способность БАБ проникать через гематоэнцефалический барьер и связываться с центральными b1–адренорецепторами, а следовательно – влиять на тонус блуждающего нерва. Повышение тонуса вагуса под влиянием липофильных БАБ играет важную роль в формировании их антифибрилляторного эффекта. Водорастворимые БАБ в меньшей степени способны связываться с тканевыми структурами и не проникают через гематоэнцефалический барьер, мало метаболизируются в печени и выделяются в основном почками, поэтому при почечной недостаточности необходима коррекция их дозы.

Биодоступность лекарственных препаратов зависит от уровня абсорбции для водорастворимых и метаболизма при первичном прохождении через печень для липофильных БАБ. Биодоступность пропранолола составляет не более 20–30%, метопролола – 40–50%, атенолола – 40–60%.

Бисопролол обладает свойством амфифильности – способности растворяться как в липидах, так и в воде. После перорального приема бисопролол почти полностью всасывается в желудочно–кишечном тракте. Абсолютная биодоступность препарата составляет 88–90%, что говорит об очень незначительном эффекте прохождения через печень [4]. Метаболизм бисопролола является исключительно окислительным, ведет к образованию биологически неактивных метаболитов и не зависит от генетически детерминированного полиморфизма окисления [4,5].

Связывание бисопролола с белками плазмы у здоровых добровольцев составляет примерно 35%, достоверных изменений этого показателя у пациентов с нарушенной функцией почек и печени не обнаружено [6]. Абсорбция и биодоступность препарата в дозовом интервале от 2,5 до 100 мг в сутки остаются стабильными. Зависимость фармакокинетики бисопролола от дозы носит линейный характер, индивидуальные и межиндивидуальные колебания ее невелики, что обеспечивает постоянное и предсказуемое терапевтическое действие препарата [4,7]. Клиренс бисопролола осуществляется в равных долях печенью и почками. Почками в неизмененном виде выводится примерно 50% препарата, остальные 50% превращаются в неактивные метаболиты [4,5]. При нарушении функции почек скорость выведения бисопролола зависит от клиренса креатинина, но лишь при тяжелой почечной недосточности и анурии отмечалось увеличение периода полувыведения препарата с 10,0 до 18,5 часов [6]. Не отмечено значимых фармакокинетических взаимодействий бисопролола с другими лекарственными препаратами [8,9,10]. Биодоступность бисопролола практически не меняется в зависимости от приема пищи [2,3]. Особенности метаболизма бисопролола (Конкора) определяют его клинические преимущества: возможность приема один раз в сутки, отсутствие необходимости коррекции дозы при патологии печени и почек, у пожилых пациентов, а также при совместном применении с другими лекарственными препаратами, высокая безопасность лечения пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как СД, патология периферических артерий, ХОБЛ.

Показания к применению b-адреноблокаторов

Современные показания к назначению БАБ при патологии сердечно–сосудистой системы очень широки. Благодаря выраженному антиангинальному и антиишемическому действию БАБ применяются в лечении больных стабильной стенокардией всех функциональных классов, особенно в тех случаях, когда приступы стенокардии напряжения развиваются на фоне тахикардии и гипертензии.

БАБ показаны больным с острыми формами ИБС – нестабильной стенокардией и ИМ, применяются для вторичной профилактики ИБС после перенесенного ИМ и хирургической реваскуляризации миокарда. БАБ обладают выраженным гипотензивным действием и поэтому применяются для лечения АГ. Несмотря на то, что в последние десятилетия в клиническую практику были внедрены новые классы препаратов, БАБ наряду с диуретиками по–прежнему занимают лидирующее положение среди антигипертензивных лекарственных средств. Одним из основных показаний к применению БАБ является аритмия. Составляя самостоятельный класс антиаритмических препаратов, БАБ применяются для лечения разнообразных нарушений ритма сердца желудочкового и наджелудочкового происхождения, а также для контроля ЧСС у больных с мерцательной аритмией. В последние годы БАБ стали применяться для лечения ХСН. Ослабление нейрогуморальной стимуляции сердца под влиянием БАБ не только не ухудшает сократимости миокарда, но даже способствует улучшению гемодинамики у больных с ХСН. Наиболее широкое применение в лечении сердечно–сосудистых заболеваний нашли БАБ, обладающие продолжительным периодом полувыведения, липофильностью, высокой кардиоселективностью, к которым относятся такие препараты, как бисопролол, бетаксолол, небиволол, метопролола сукцинат.

b-адреноблокаторы в лечении больных инфарктом миокарда

При назначении в первые часы ИМ БАБ могут уменьшить размеры зоны некроза и повреждения сердечной мышцы, смертность, риск реинфарктов. Лечение БАБ больных, перенесших ИМ, приводит к значимому снижению смертности, главным образом за счет уменьшения риска внезапной смерти, связанной с фатальными желудочковыми аритмиями. Доказано благоприятное влияние на прогноз следующих БАБ: селективных метопролола и бисопролола, неселективных тимолола, пропранолола и карведилола [11]. Все БАБ с доказанным влиянием на смертность и риск внезапной смерти являются липофильными. В экспериментах на животных показано, что именно липофильные БАБ, проникая через гематоэнцефалический барьер, оказывают опосредованное активирующее влияние на вагус.

Этот эффект чрезвычайно важен для предотвращения фибрилляции желудочков и внезапной смерти у пациентов групп высокого риска [12]. БАБ, обладающие преимущественным влиянием на b1–адренорецепторы, реже вызывают побочные эффекты, поэтому для вторичной профилактики ИБС предпочтительным считается назначение липофильных селективных БАБ. В соответствии с современными рекомендациями, БАБ при отсутствии противопоказаний должны назначаться всем больным, перенесшим ИМ или ОКС. Основанием для этой рекомендации послужили данные о том, что у больных, перенесших ИМ, на фоне лечения БАБ снижение риска смерти составляет в среднем 25% [13,14,15].

Однако исследования последних лет показали, что не более трети больных ИМ действительно получают БАБ и даже кардиологи назначают БАБ при отсутствии противопоказаний не более чем в половине случаев ИМ [16,17]. Главной причиной недостаточного использования БАБ являются избыточные, неоправданные опасения развития побочных эффектов терапии. Так, в исследовании ССР (Cooperative Cardiovascular Project) было выявлено, что только 34% из 201752 больных ИМ, выписанных из стационаров, получали БАБ. Как и ожидалось, частота назначения БАБ была меньше у больных пожилого возраста, пациентов с ХСН, низкой фракцией выброса левого желудочка, ХОБЛ, СД. Через 2 года у пациентов, не имевших осложнений ИМ и получавших БАБ смертность была на 40% ниже по сравнению с пациентами, не получавшими БАБ. На те же 40% снижалась смертность у пациентов с ИМ без волны Q и у больных с сопутствующей ХОБЛ. У наиболее тяжелых больных (старших возрастных групп, при фракции выброса левого желудочка менее 20%), получавших БАБ, относительная редукция риска смерти была менее выраженной, но, учитывая высокий уровень смертности в этих подгруппах, абсолютное снижение ее было таким же, как и у больных без дополнительных факторов риска [18]. Сходные результаты были получены и в других исследованиях [19,20].

Нередко основанием для неприменения БАБ после ИМ является наличие СД. С одной стороны, это оправдано, т.к. БАБ могут усугублять состояние гипогликемии и нивелировать ее клинические проявления. С другой стороны, в ряде исследований убедительно показано, что применение БАБ у пациентов с СД более эффективно предупреждает развитие повторного ИМ и внезапной смерти, чем у больных без СД. Так, у пациентов с СД, принимавших БАБ, смертность в течение 1 года после ИМ была вдвое ниже, чем среди больных с СД, которым не назначались БАБ [21]. Аналогичный вывод был сделан и по результатам длительного применения БАБ после развития ИМ у больных пожилого возраста [22]. При ретроспективном анализе результатов лечения 115015 больных, перенесших ИМ в возрасте 65 лет и старше, было установлено, что применение БАБ позволяет снизить смертность в течение года на 40%, в том числе и у больных с СД [23] Таким образом, опасение развития побочных эффектов не должно ограничивать использование БАБ у больных, перенесших ИМ.

В остром периоде ИМ для парентерального введения применяются метопролол, атенолол или БАБ сверхкороткого действия эсмолол. В последующем для приема внутрь обычно назначается метопролол. Очевидно, что из соображений безопасности, особенно у пациентов высокого риска, с сопутствующими заболеваниями бронхо–легочной системы, СД, поражением периферических артерий, наиболее привлекательными выглядят высокоселективные БАБ. Безопасность и эффективность бисопролола (Конкора) в остром периоде ИМ оценивалась в двух пилотных исследованиях. Бисопролол вводился внутривенно в сроки от 6 часов до 3–х суток от развития ИМ, в начальной дозе 1 мг до максимальной суммарной дозы 5 мг в первые сутки с последующим пероральным приемом в максимальной дозе 10 мг в сутки. Была показана гемодинамическая безопасность и хорошая переносимость такого режима дозирования [24].

b-адреноблокаторы в лечении больных стабильной стенокардией

Кардиопротекторное, антиишемическое и антиангинальное действие БАБ реализуется в основном за счет блокады b1–адренорецепторов миокарда.

Снижение сократимости сердечной мышцы и АД, уменьшение ЧСС приводят к снижению потребления кислорода миокардом, а увеличение времени диастолической перфузии, перераспределение коронарного кровотока в сторону субэндокардиального отдела, торможение стимулированной катехоламинами агрегации и адгезии тромбоцитов, сдвиг кривой диссоциации оксигемоглобина вправо способствуют улучшению доставки кислорода к миокарду.

Влияние БАБ на прогноз у больных стенокардией без ИМ в анамнезе изучено недостаточно полно. Во всяком случае, улучшение прогноза этой категории больных под влиянием БАБ не считается абсолютно доказанным. Однако больным стенокардией без предшествующего ИМ при отсутствии противопоказаний БАБ рекомендованы в качестве начальной терапии для предотвращения ИМ, смерти и разрешения симптоматики (класс показаний I, уровень В) [25]. Наиболее эффективны БАБ в предотвращении ангинозных атак и уменьшении выраженности ишемии миокарда у больных стенокардией напряжения. В случаях значимой динамической коронарной обструкции БАБ могут оказаться неэффективными или привести к усугублению симптоматики вследствие стимуляции a-адренорецепторов и провокации коронароспазма. Несмотря на то, что убедительных данных в пользу преимуществ какого–либо БАБ нет, в клинической практике предпочтение отдается липофильным препаратам без внутренней симпатомиметической активности, а также соединениям с большой продолжительностью действия, за счет которой обеспечивается более надежная антиишемическуая защита в течение суток.

В плацебо–контролируемом исследовании ASIST было продемонстрировано выраженное снижение частоты эпизодов ишемии миокарда и сокращение общей длительности ишемии миокарда по данным Холтеровского мониторирования ЭКГ на фоне лечения атенололом в дозе 100 мг в день. Через год в основной группе число смертей, ИМ, госпитализаций, эпизодов нестабильной стенокардии или операций реваскуляризации оказалось достоверно меньше, чем в контрольной группе [26].

В исследовании TIBBS [27] оценивалось влияние бисопролола на транзиторную ишемию миокарда у больных стабильной стенокардией с верифицированной при проведении тредмил–теста и суточного мониторирования ЭКГ ишемией миокарда в сравнении с лечением нифедипином. Через 4 недели лечения в группе бисопролола число эпизодов ишемии миокарда снизилось с 8,1±0,6 до 3,2±0,4, общая продолжительность ишемии миокарда уменьшилась с 99,3±10,1 до 31,2±5,5 мин, достоверно (на 135) уменьшилось количество ишемических атак в ранние утренние часы. Кроме этого, в исследовании TIBBS были получены очень важные данные о влиянии непосредственных результатов лечения на прогноз больных стенокардией. Оказалось, что риск смерти, нефатального ИМ, нестабильной стенокардии, необходимость проведения операций реваскуляризации прямо коррелировали с исходным количеством и продолжительностью эпизодов ишемии миокарда. Еще более тесно исходы ИБС зависели от эффективности фармакотерапии: пациенты, у которых полностью устранялась транзиторная ишемия миокарда, имели достоверно более низкий риск смерти по сравнению с больными, у которых сохранялись ишемические эпизоды. Таким образом, в исследовании TIBBS продемонстрирована не только антиишемическая эффективность бисопролола (Конкора), но и положительное влияние этого препарата на прогноз больных стенокардией.

В двойном слепом перекрестном исследовании было показано, что бисопролол в дозе 10 мг/сут обладает достоверно большей антиангинальной эффективностью, чем изосорбид–динитрат в дозе 60 мг/сут. Только лечение бисопрололом приводило к уменьшению индекса «пульс–давление» и увеличению объема выполненной работы во время пробы на велоэргометре. Бисопролол не только более значимо уменьшал количество приступов стенокардии напряжения, но и вызывал меньше побочных эффектов, чем изосорбид–динитрат [28]. Эти данные подтвердили возможность и целесообразность применения БАБ в режиме монотерапии у больных со стенокардией напряжения.

В другом исследовании монотерапия бисопрололом приводила к уменьшению количества ангинозных приступов у 89% и их полному исчезновению у 56% пациентов со стенокардией напряжения. Эффект терапии не зависел от возраста и курения. Побочные эффекты, связанные с избыточной b-блокадой, развились лишь у 5,1% больных [29]. Меньшее количество побочных эффектов и большая эффективность БАБ были отмечены и при сравнении бисопролола с нифедипином, равная эффективность и лучшая переносимость – при сравнении с амлодипином [30]. Следует особо отметить увеличение вариабельности сердечного ритма на фоне лечения бисопрололом, тогда как нифедипин не оказывал влияния на этот прогностически значимый показатель [27].

Применение b-адреноблокаторов для снижения риска сосудистых катастроф при некардиальных хирургических операциях

Способность БАБ уменьшать периоперационный риск сердечно–сосудистых осложнений при некардиальных операциях хорошо известна и является проявлением кардиопротективных свойств этой группы лекарственных средств. Первые данные были получены в рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании эффективности атенолола у пациентов высокого риска. Частота периоперационных ишемических эпизодов была достоверно меньше в группе атенолола по сравнению с группой плацебо [31], хотя не было отмечено уменьшения риска периоперационных ИМ и снижения сердечно–сосудистой смертности [32]. В настоящее время назначение БАБ рекомендуется пациентам с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений перед полостными и ортопедическими операциями.

Недавно Poldermans и соавт. [33] опубликовали результаты исследования эффективности бисопролола при плановых операциях на крупных сосудах у пациентов с факторами риска сердечно–сосудистых осложнений (ХСН, перенесенный ИМ, стенокардия, СД, возраст старше 70 лет) и индуцируемой добутамином ишемией миокарда. Лечение начиналось по крайней мере за 7 дней до операции и продолжалось в течение месяца после операции.

Применение бисопролола (Конкора) приводило к снижению риска периоперационного ИМ и смерти от сердечно–сосудистых причин на 91%. В группе плацебо частота сосудистых катастроф в течение месяца после вмешательства составила 34%, что свидетельствует о включении в исследование пациентов высокого риска. Протективное действие бисопролола сохранялось в течение 2 лет наблюдения, хотя не было отмечено увеличения эффекта при продлении лечения. Через 2 года после операции суммарная частота смертей от сердечно–сосудистых причин и нефатальных ИМ в группе бисопролола была в 3 раза меньше в сравнении с группой плацебо (12% против 32%, р=0.025).

b-адреноблокаторы в лечении хронической сердечной недостаточности

Активация симпатической нервной системы при ХСН исходно направлена на сохранение нормального функционирования сердца. Постоянная и чрезмерная симпатоадренергическая активация приводит к устойчивому повышению уровня норадреналина, даун–регуляции b1–адренорецепторов. Устойчивое повышение уровня норадреналина в плазме сопряжено с кардиотоксическим действием и ухудшением прогноза больных с ХСН. БАБ ингибируют неблагоприятные повреждающие эффекты избыточной и длительной активации симпатической нервной системы.

К настоящему времени завершено более 20 плацебо–контролируемых клинических исследований БАБ в лечении с ХСН II–IV ф.к. NYHA на фоне систолической дисфункции левого желудочка как ишемического, так и неишемического генеза, в которых участвовали более 10000 пациентов. Продемонстрировано существенное уменьшение смертности и заболеваемости пациентов с ХСН на фоне длительного лечения b1–селективными препаратами метопролола сукцинатом и бисопрололом, а также неселективным b- и a1–адреноблокатором карведилолом. В связи с тем, что результаты лечения препаратами, существенно различающимися по своим фармакологическими характеристикам, оказались близки, предполагается, что главным механизмом, определяющим эффективность лечения, является блокада b1–адренорецепторов. Лечение БАБ приводит к уменьшению смертности как от всех, так и от сердечно–сосудистых причин, снижению потребности в госпитализациях, уменьшению выраженности клинических проявлений ХСН, улучшению функционального статуса и качества жизни больных.

Вместе с тем внедрение БАБ в практику лечения пациентов с ХСН происходит медленно и с определенными трудностями, что заставляет более подробно рассмотреть результаты выполненных исследований. Основную доказательную базу для назначения БАБ пациентам с ХСН составляют данные, которые были получены в исследованиях MERIT–HF, CIBIS II, COPERNICUS.

В исследованиях MERIT–HF и CIBIS II [34,35] на фоне лечения больных с ХСН соответственно метопролола сукцинатом и бисопрололом было достигнуто снижение летальности на 34%. Лечение бисопрололом сопровождалось достоверным снижением смертности по сравнению с плацебо (11,8% и 17,3%, р