Макролиды: современная концепция применения

Профессор А.И. Синопальников
Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва
И.А. Гучев
Смоленский военный госпиталь

Антимикробные препараты группы макролидов вот уже более полувека широко используются в клинической практике и зарекомендовали себя, как высокоэффективные и одни из наиболее безопасных антибиотиков с минимальным числом противопоказаний к их назначению. Основу химической структуры макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо с 1, 2 или 3 боковыми углеводородными цепями. В зависимости от числа атомов углерода, составляющих кольцо, все макролиды подразделяются на 14–, 15– и 16–членные, а по происхождению – на природные, полусинтетические и пролекарства.

Первым из применяемых в клинической практике макролидов стал эритромицин А, полученный в 1952 году из почвенного грибка Streptomyces erythreus. Дальнейшее усовершенствование макролидов шло путем изменения размеров макролактонного кольца и боковых цепей с целью получения новых лекарственных средств с более высокой кислотоустойчивостью, биодоступностью и минимальным мотилиноподобным действием. Данный процесс сопровождался и расширением спектра активности in vitro создаваемых антибиотиков.

Наблюдаемый в последнее десятилетие рост устойчивости ряда возбудителей (Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes) к макролидам послужил импульсом для поиска новых химических соединений, в результате чего на основе 14-членного макролактонного кольца были синтезированы кетолиды (телитромицин).

Механизм действия

Структурно различающиеся макролиды (линкосамиды и стрептограмины) объединяются в группу MLS антибиотиков, имеющих одинаковый механизм действия. Суть его состоит в обратимом связывании с различными доменами каталитического пептидилтрансферазного центра 50S-субъединицы рибосом.

В результате этого нарушаются процессы транслокации/транспептидации и преждевременно отщепляется растущая тРНК-полипептидная цепочка, обусловливая прекращение сборки белковой молекулы.

Обычно макролиды описываются, как бактериостатические препараты, хотя в определенных условиях, в зависимости от вида микроорганизма, концентрации антибиотика и размера инокулюма, можно наблюдать и бактерицидное действие (например, в отношении Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, возбудителей коклюша, дифтерии).

Неантибактериальная активность

Макролиды характеризуются не только антибактериальным действием, но и небактериальной активностью (прежде всего противовоспалительным эффектом). Эти особенности, наряду с активностью против Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae и Mycoplasma pneumoniaе, послужили основанием для изучения эффективности препаратов при бронхиальной астме и атеросклерозе.

Резистентность

Применение макролидов обусловливает рост устойчивости S.pneumoniae иS.pyogenes основных возбудителей внебольничных пневмоний (ВП), острого синусита и тонзилофарингита.

Известно, что устойчивость микроорганизмов к макролидам в основном (>90%) определяется 2 механизмами: модификацией мишени их действия (происходит вследствие выработки микроорганизмами фермента метилазы) и активным выведением препарата (эффлюксом) из микробной клетки.

Под действием метилазы 14, 15 и 16-членные макролиды, линкосамиды и стрептограмин В теряют способность связывания с рибосомами (MLSBфенотип), а микроорганизм приобретает высокий уровень устойчивости (МПК >3264 мг/л). Кетолиды преодолевают MLSB устойчивость. Данный механизм характерен для S.aureus, M.pneumoniae, S.pneumoniae,S.pyogenes, Enterococcus spp, Enterobacteriaceae и Bacteroides spp.

Другой распространенный механизм обусловлен активным выведением препарата (Мфенотип). В результате формируется устойчивость к 14 и 15-членным макролидам, но менее выраженная (МПК=132 мг/л), чем в предыдущем случае. Штаммы, обладающие Мфенотипом, сохраняют чувствительность к 16-членным макролидам, кетолидам, линкосамидам, стрептограминам группы В. Эффлюкс характерен для S.pneumoniae, S.pyogenes, Staphylococcus epidermidis, S.aureus, Enterococcus spp.

Согласно результатам международного многоцентрового исследования PROTEKT (2002 г.) распространенность S.pneumoniae, резистентных к эритромицину, составила 31,5%. Резистентность пневмококков к макролидам в Европе в 2000-2001 гг. варьировала в широких пределах от 12,2% (Великобритания) до 36,6% и 58,1% (Испания и Франция соответственно).

В то же время устойчивость к макролидам пока не представляет серьезных проблем в большинстве регионов России, о чем свидетельствуют результаты многоцентрового исследования ПеГАСI. По представленным данным, распространенность устойчивых клинических штаммов S.pneumoniae находится в пределах 4%. В 41,7% случаев устойчивость обусловлена механизмом эффлюкса, в 33,3% метилированием рибосом. Менее благоприятные данные были получены при анализе резистентности пневмококков, выделенных при респираторных инфекциях у пациентов московских стационаров в 1998-1999 и 2000-2001 гг. В частности, устойчивость к эритромицину составляла 12,1% и 8,4%, к азитромицину 14,3% и 7,9% соответственно. Отмечена четкая корреляция между потреблением макролидов и динамикой резистентности (Сидоренко С.В., неопубликованные данные).

Несмотря на многочисленные свидетельства повсеместного роста резистентности пневмококка к макролидам, доказательств отрицательного клинического значения этого феномена немного и касаются они, в основном, бактериемических форм инфекций. Это объясняется следующими причинами: а) в большинстве случаев макролиды применяются в лечении больных в амбулаторных условиях, что существенно ограничивает возможности мониторинга резистентности; б) инфекционные заболевания, по поводу которых назначаются макролиды, нередко протекают в легкой/среднетяжелой форме и характеризуются тенденцией к спонтанному излечению; в) у ряда больных макролиды используются в рамках комбинированной терапии (например, вместе с b-лактамами); г) при проведении контролируемых исследований по оценке эффективности макролидов пациенты с факторами риска резистентности, как правило, исключаются и т.д.

Неоднородной в различных регионах нашей страны представляется резистентность к макролидам S.pyogenes: от 0% (Южный регион) до 25% (Сибирь). При этом в 89,4% случаев резистентность к макролидам была обусловлена метилированием рибосом, а в остальных случаях она связана с активным выведением антибиотика из клетки.

Уровень резистентности Helicobacter pilory к кларитромицину среди взрослых колеблется от 0 до 10%, достигая 28% у детей <5 лет, что отражает более частое применение макролидов в младшей возрастной группе. Обнадеживающим является тот факт, что совместное применение макролидов с ингибиторами протонной помпы в трети случаев восстанавливает чувствительность изначально устойчивых штаммов H.pilory.

Антимикробная активность

Макролиды имеют примерно одинаковый спектр активности in vitro, включающий грамположительных, ряд грамотрицательных, а также внутриклеточных возбудителей (табл. 1). Однако существуют и различия, клиническое значение которых не всегда очевидно. Так, например, против метициллиночувствительных штаммов S.aureus наилучший эффект демонстрируют кларитромицин и миокамицин. В отношении эритромициноустойчивых S.aureus (МПК>2 мг/мл) наилучшую активность in vitro демонстрирует джосамицин. Ни один из макролидов (кроме кетолидов) не проявляет активности против метициллинорезистентных штаммов S.aureus. Все макролиды обладают сопоставимой антипневмококковой активностью. Однако в отношении резистентных S.pneumoniae (MLSB фенотип, M фенотип с МПК >8 мг/л) с успехом могут применяться только кетолиды. Кларитромицин in vitro активнее, чем другие макролиды, против C.pneumoniae, L.pneumophila, H.pilory и атипичных микобактерий; азитромицин в отношении M.pneumoniae, L.pneumophila, H.influenzae.

Новый класс антибактериальных препаратов – кетолиды (телитромицин) – характеризуются высокой активностью против S.pneumoniae, других грамположительных аэробных кокков, устойчивых к эритромицину; их активность против грамотрицательных бактерий сравнима с таковой других макролидов.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Для макролидов характерно быстрое всасывание в желудочнокишечном тракте. Исключение составляет эритромицин основание: нестабильность в кислом желудочном содержимом и выраженный мотилиноподобный эффект препарата объясняют его низкую биодоступность. Пища оказывает разнонаправленное влияние на биодоступность макролидов: не влияет на всасывание телитромицина, кларитромицина, джосамицина и мидекамицина ацетата; незначительно понижает биодоступность мидекамицина, азитромицина и значительно эритромицина основания и спирамицина (удлиняет Тmax). Одновременный прием с насыщенной липидами пищей увеличивает биодоступность таблетированной формы азитромицина.

Фармакокинетика макролидов характеризуется выраженной зависимостью от рН среды, при снижении которой в очаге воспаления увеличивается ионизация и часть препарата превращается в неактивные формы. Оптимальный эффект эритромицина, кларитромицина и особенно азитромицина проявляется при рН>7,5.

Проникновение в ткани

В отличие от многих антибактериальных препаратов, макролиды хорошо проникают внутрь клеток организма человека, где создают высокие концентрации. Это имеет исключительное значение для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых внутриклеточными возбудителями (Mycoplasma spp., Chlamydia spp.,Legionella spp., Campylobacter spp.). За исключением рокситромицина, содержание макролидов в моноцитах, макрофагах, фибробластах и полиморфноядерных лейкоцитах в десятки, а для азитромицина в сотни раз превышает их сывороточную концентрацию.

Важной особенностью макролидов является их способность накапливаться в фагоцитах с последующим выделением в очаге инфекции под воздействием бактериальных стимулов и обратный активный захват "неутилизированного" микроорганизмами препарата.

Максимальное накопление макролидов наблюдается в легочной ткани, жидкости, выстилающей слизистую бронхов и альвеолы, бронхиальном секрете, слюне, миндалинах, среднем ухе, синусах, слизистой желудочнокишечного тракта, предстательной железе, конъюнктиве и тканях глаза, коже, желчи, уретре, матке, придатках и плаценте.

Элиминация

Метаболизм макролидов осуществляется в печени ферментами системы цитохрома Р450. По степени сродства к ферментам все макролиды могут быть разделены на три группы: а) наибольшим сродством обладают олеандомицин и эритромицин; б) кларитромицин, мидекамицин, джосамицин и рокситромицин характеризуются слабым сродством; в) при применении азитромицина, диритромицина и спирамицина конкурентного связывания с ферментами не происходит.

Продолжительность периода полувыведения (Т1/2) отличается у различных макролидов и может зависеть от дозы: наибольший Т1/2 имеет азитромицин (до 96 ч), наименьший эритромицин и джосамицин (1,5 ч).

Макролиды выводятся из организма главным образом с желчью, подвергаясь кишечнопеченочной рециркуляции. Некоторые метаболиты макролидов (кларитромицин, миокамицин, спирамицин) обладают самостоятельной антимикробной активностью. Причем один из метаболитов кларитромицина 14гидроксикларитромицин характеризуется большей антигемофильной активностью и Т1/2, чем сам кларитромицин, хотя клиническое значение этого феномена оспаривается.

Ввиду минимальной почечной экскреции (5-10%) у больных с почечной недостаточностью величина Т1/2 большинства макролидов не изменяется и соответствующей коррекции режимов дозирования не требуется. Исключение составляют кларитромицин и рокситромицин, экскреция которых при клиренсе креатинина <30 мл/мин замедляется и требует двукратного уменьшения доз или увеличения интервала между приемами препаратов.

При циррозе печени может значительно возрастать Т1/2 эритромицина, спирамицина и джосамицина, что увеличивает вероятность развития нежелательных явлений, но не требует изменения режима введения. И только при применении рокситромицина в данной клинической ситуации обсуждается необходимость снижения дозы.

Антимикробный эффект азитромицина, телитромицина и в некоторой степени кларитромицина в отношении H.influenzae зависит от создаваемой в очаге инфекции концентрации. Для остальных макролидов антимикробный эффект описывается, как зависимый от времени поддержания концентрации выше МПК на протяжении как минимум 50% временного интервала между последовательным приемом доз. То же правило применимо для названных препаратов и в отношении S.pneumoniae.

Место в антимикробной терапии

Показаниями для применения макролидов являются:

Внебольничная пневмония Обострение хронического бронхита/хронической обструктивной болезни легких Болезни желудка и двенадцатиперстной кишки Инфекции, передающиеся половым путем, инфекции органов малого таза Кокковые инфекции кожи и мягких тканей Токсоплазмоз беременных и новорожденных Атипичные микобактериозы у ВИЧ–инфицированных Офтальмологические инфекции, трахома Острый стрептококковый тонзиллофарингит Острый средний отит (не связанный с H.influenzae–инфекцией) Острый синусит Коклюш Дифтерия Периодонтальные инфекции Лепра Муковисцидоз Шигеллез Бронхиальная астма? Атеросклероз, нестабильная стенокардия? Преодоление резистентности опухолевых клеток к антиметаболитам?

Показания к применению макролидов определяются спектром их активности, фармакокинетическими особенностями, переносимостью и в определенных случаях противовоспалительным действием. Внутриклеточное накопление позволяет использовать их при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудителями. Высокие концентрации в очаге воспаления делают их альтернативным средством выбора при лечении инфекций верхних и нижних дыхательных путей, органов малого таза, кожи и мягких тканей, H.pyloriассоциированной патологии (хронический гастрит пангастрит или антральный, язвенная болезнь).

Непредсказуемая биодоступность оральной формы эритромицина и плохая переносимость в настоящее время ограничивают его применение случаями лечения C.trachomatisурогенитальных инфекций беременных и кормящих женщин, конъюнктивита у новорожденных, а также дифтерии, коклюша, листериоза и эритразмы.

В случае непереносимости пенициллинов возможно применение эритромицина при лечении гонореи (препараты выбора цефалоспорины и фторхинолоны!) и сифилиса. Внутривенное введение эритромицина оправдано при лечении легионеллеза, а в комбинации с другими препаратами (b-лактамами) в рамках эмпирической терапии тяжелой внебольничной пневмонии. Однако и в этих случаях очевидны преимущества "новых" макролидов (кларитромицин, азитромицин). Последние, наряду с аминопенициллинами и доксициклином, рассматриваются в качестве препаратов выбора в лечении нетяжелой внебольничной пневмонии.

Макролиды являются препаратами резерва при лечении неосложненных кокковых инфекций кожи и мягких тканей, острых синуситов, острого среднего отита (бактериологическая неэффективность при отитах, вызванных H.influenzae, достигает 53-71%!) и стрептококкового тонзиллофарингита. В последнем случае они имеют схожую с амоксициллином эффективность. Однако рост устойчивости возбудителей, в том числеS.aureus и S.pyogenes, вызванный увеличением потребления макролидов, требует ограничения их применения исключительно случаями непереносимости пенициллинов.

Кларитромицин является средством выбора при терапии H.piloryассоциированной патологии желудка и двенадцатиперстной кишки. Роль других макролидов, демонстрирующих в высоких дозах сравнимую бактериологическую эффективность, требует уточнения.

В последнее время кларитромицин используется и как ключевое средство в системе комбинированной терапии Mycobacterium avium complex (MAC)диссеминированных инфекций у ВИЧинфицированных.

Макролиды наряду с фторхинолонами нашли широкое применение при лечении заболеваний органов малого таза и урогенитального тракта, вызванных C.trachomatis, N.gonorrhoeae, M.hominis и Ureaplasma urealyticum.

Особенности фармакокинетики и профиль безопасности спирамицина определяют и особые показания к его применению. Препарат может использоваться при периодонтальных инфекциях и гингивитах, он же является средством выбора при лечении токсоплазмоза (T.gondii) беременных и новорожденных.

Профилактика инфекций

Эритромицин с профилактической целью применяется в следующих клинических ситуациях: селективная деконтаминация кишечника перед колоректальными операциями (кишечнорастворимые формы); санация носителей Corynebacterium diphtheriae; профилактика бактериального эндокардита (В связи с нестабильными фармакокинетическими параметрами эритромицин в настоящее время в целях профилактики эндокардита не используется.) в группах риска при непереносимости пенициллинов (обоснованным является применение рокситромицина, создающего относительно высокие сывороточные концентрации). Азитромицин с профилактической целью применяется для предотвращения вспышек внебольничной пневмонии в организованных коллективах (военнослужащие), Plasmodium falciparum, P.vivax в эндемических очагах, а также с целью санации носителей N.meningitidis. Эффективность кларитромицина, рокситромицина, азитромицина доказана в рамках длительной профилактики MACинфекций у больных СПИДом с выраженным снижением уровня CD4+лимфоцитов, а также для профилактики церебрального токсоплазмоза. Показаниями для применения спирамицина являются: риск инфицирования плода T.gondii; профилактика у лиц, контактирующих с больным менингококковым менингитом (при непереносимости пенициллинов).

Противопоказания и предостережения

Противопоказания

Абсолютные:

Гиперчувствительность немедленного типа

Беременность (кларитромицин)

Относительные (риск/эффект):

Беременность (мидекамицин, рокситромицин, азитромицин)

Грудное вскармливание (азитромицин, кларитромицин, мидекамицин)

Тяжелая печеночная недостаточность (азитромицин)

Беременность и кормление грудью

Препаратами, которые могут безопасно применяться у беременных, являются эритромицин, спирамицин, азитромицин и джосамицин.

В период беременности не рекомендовано применение кларитромицина, а также эритромицина эстолата. Ограничения применения макролидов при грудном вскармливании обусловлены исключительно их проникновением в молоко и неизученностью эффекта ряда препаратов у новорожденных.

Педиатрия

Макролиды с успехом могут применяться у детей с рождения до 16-летнего возраста. Однако это не касается кларитромицина и суспензии азитромицина, безопасность и эффективность которых не исследованы у детей до 6 мес., а безопасность таблеток, капсул, взрослой суспензии и раствора азитромицина не изучались у лиц до 16 лет.

Гериатрия

Наблюдаемое с возрастом умеренное снижение выделительной функции почек и функций печени не требует коррекции режима введения макролидов, несмотря на наблюдаемое увеличение Т1/2.

Сопутствующая патология

Корректировка дозы кларитромицина требуется в случаях выраженной почечной недостаточности клиренс креатинина (КК)<= 30 мл/мин. С осторожностью следует применять макролиды при тяжелых поражениях печени в связи с возможным холестатическим эффектом. Гемодиализ не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику макролидов.

Азитромицин

Влияние на плод: на людях не исследовано, на крысах не выявлено. Вероятно безопасен.

Грудное вскармливание: нет данных.

Педиатрия: безопасность суспензии у детей в возрасте >=6 мес. Безопасность и эффективность других форм у лиц <16 лет не исследована.

Гериатрия: фармакокинетика у лиц в возрасте 65-85 лет и 18-40 лет не отличается. У пожилых женщин отмечены более высокие пиковые концентрации без клинически значимой аккумуляции препарата. Снижения доз при нормальной функции печени и почек не требуется

Сопутствующая патология: нарушение функции печени учет показателя польза/риск. Нарушение функции почек: КК>=40 мл/мин изменения дозы не требуется.

Более тяжелые нарушения нет данных о безопасности применения.

Джосамицин

Влияние на плод: на людях не исследовано, на крысах не выявлено.

Грудное вскармливание: нет данных.

Педиатрия: безопасен.

Гериатрия: снижения дозы при нормальной функции печени и почек не требуется.

Сопутствующая патология: нарушение функции печени учет показателя польза/риск. Синдром удлиненного интервала QT мониторинг, применение нецелесообразно.

Кларитромицин

Влияние на плод: на людях не исследовано. Нежизнеспособность плода в опытах на обезьянах и кроликах подтверждена при применении препарата в дозах, в 3-17 раз превышающих максимально рекомендованные для человека. В дозе, в 2 раза превышающей максимально рекомендованную для человека, задержка развития плода приматов.

Грудное вскармливание: применение нецелесообразно.

Педиатрия: оценка безопасности и эффективности у детей до 6 мес. не проводилась.

Гериатрия: возможно незначительное повышение равновесной концентрации без ухудшения переносимости.

Сопутствующая патология: нарушение функции почек (КК<=30 мл/мин) ｱ печени повышение T1/2, что требует двухкратного снижения дозы или увеличения интервала между последовательными дозами.

Спирамицин

Влияние на плод: отсутствие негативного влияния.

Проникновение через плаценту: концентрация в плаценте в 5 раз превышает сывороточную. Концентрация в крови плода 50% от сывороточной.

Грудное вскармливание: применение нецелесообразно, безопасно в случае отсутствия нарушения функции печени у ребенка.

Педиатрия: применение безопасно.

Гериатрия: данных о влиянии возраста на эффективность и безопасность препарата нет. У лиц старше 75 лет отмечается двухкратное повышение T1/2.

Сопутствующая патология: биллиарная обструкция, выраженные нарушения функции печени возможно замедление выведения (риск нежелательных реакций).

Телитромицин

Влияние на плод: на людях не исследовано, на животных не выявлено.

Грудное вскармливание: нет данных.

Педиатрия: недостаточные данные.

Гериатрия: специфичных проблем при применении телитромицина не установлено.

Сопутствующая патология: нарушение функции печени и почек не требуют коррекции доз.

Эритромицин

Беременность: эстолат обратимая гепатотоксичность у 10% беременных (применение не рекомендовано).

Влияние на плод: на крысах не выявлено.

Грудное вскармливание: применение безопасно.

Педиатрия: применение безопасно. У детей первых недель жизни может вызвать пилоростеноз. В данном случае предпочтительно применение 16членных макролидов.

Гериатрия: специфичных проблем при применении эритромицина не установлено.

Сопутствующая патология: сочетанное нарушение функции почек и печени при дозировке 4 мг/сут (редко гепатотоксичность, чаще эстолат); временное снижение слуха, появление желудочковых аритмий, удлинение интервала QT; аритмии, удлинение QT в анамнезе риск аритмий при применении высоких доз.

Взаимодействие

Противопоказанные сочетания

Астемизол терфенадин,

Линкосамиды хлорамфеникол

Повышение сывороточной концентрации, возможность токсического эффекта*

ксантинов (исключая диффилин), карбамазепина, циклоспорина, вальпроевой кислоты, непрямых антикоагулянтов

* Кроме 16членных макролидов

Основной причиной ограничения применения макролидов с другими препаратами является их взаимодействие с системой цитохрома Р450 (CYP3A4) в печени и энтероцитах.

Лекарственные взаимодействия макролидов с препаратами, имеющими узкую терапевтическую широту и метаболизирующимися с участием CYP3A4 (карбамазепин, циклоспорин, терфенадин, астемизол, цизаприд и теофиллин), встречаются наиболее часто.

Предпочтительно избегать подобных комбинаций в связи с повышением риска гепатотоксичности или удлинения интервала QT с развитием желудочковых аритмий.

Риск нежелательных лекарственных реакций возрастает при нарушениях метаболизма и выведения препаратов (тяжелая печеночная и почечная недостаточность).

Влияние на степень абсорбции азитромицина оказывают магний или алюминийсодержащие антациды.

Комбинация

Комбинация макролидов с другими антибиотиками может обеспечить синергидное или аддитивное действие. Комбинация b-лактамов с высокими дозами макролидов возможна при эмпирической терапии тяжелых внебольничных пневмоний и предназначена для "перекрытия" атипичных возбудителей, в отношении которых неэффективны b-лактамы.

Ввиду идентичного механизма антимикробного действия неадекватным представляется сочетание макролидов с линкосамидами и хлорамфениколом. Следует избегать конкурентного назначения эритромицина с пенициллином в случаях, когда требуется немедленный бактерицидный эффект последнего (менингит, сепсис). Рифампицин, включаемый в схемы терапии Mycobacterium spp. и Legionella spp.инфекций совместно с кларитромицином, ускоряет метаболизм и значительно понижает сывороточную концентрацию последнего.

Комбинированное применение макролидов возможно с: b-лактамами, фторхинолонами, аминогликозидами, рифампицином.

Нежелательные лекарственные реакции

Нежелательные реакции, требующие отмены препарата:

Аллергические реакции: анафилаксия и отек Квинке (крайне редко) Острый холестатический гепатит Кардиотоксическое действие (удлинение интервала QT, аритмии) Псевдомембранозный колит Острый интерстициальный нефрит Обратимое снижение слуха

Нежелательные реакции, требующие внимания, если они длительно сохраняются и/или плохо переносятся:

Аллергические реакции (крапивница, зуд кожи) Боль в месте введения раствора Реакции со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, изменение вкуса (кларитромицин), боль и неприятные ощущения в животе, диарея) Головокружение и головная боль (крайне редко)

Макролиды характеризуются хорошей переносимостью. Наиболее характерные нежелательные реакции наблюдаются со стороны желудочнокишечного тракта. В случае применения азитромицина и кларитромицина их частота редко достигает 12%, но может доходить до 32% при применении эритромицина основания. При применении джосамицина, кларитромицина, спирамицина и высоких доз эритромицина (>=4 мг/сут) возможно развитие острого холестатического гепатита. При проведении высокодозной терапии эритромицином в сроки от 36 ч до 8 суток возможно обратимое снижения слуха. Высокие дозы эритромицина, телитромицина и спирамицина могут вызвать удлинение интервала QT и возникновение желудочковой тахикардии типа "torsades de pointes". Крайне редко наблюдаются и перекрестные аллергические реакции ко всем макролидам. Их характерной чертой при применении азитромицина является возобновление в отдаленные сроки после прекращения симптоматической терапии, что требует наблюдения в течение 3-4 недель.

Макролиды могут способствовать изменению биоценоза кишечника. Однако клиническое значение это приобретает в очень редких случаях при развитии Clostridium dificilleассоциированного псевдомембранозного колита, диареи, вагинального или орального кандидоза.

Несколько чаще непереносимость макролидов наблюдается при их длительном применении или назначении высоких доз. Однако и в этом случае необходимость прекращения терапии отмечена не чаще, чем в 3% случаев.

Литература:

1. Антибактериальная терапия. Практическое руководство. Под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. М.: Фармединфо; 2002

2. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич; 1998

3. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. Руководство для врачей. М.: Боргес; 2002

4. Сharles L., Segerti J. Choosing the right macrolide antibiotic. A guide to selection. Drugs 1997; 53: 349-357.

5. Leclercq R. Mechanisms of resistance to macrolides and lincosamides: Nature of the resistance elements and their clinical implications. CID 2002; 34: 482-492.

6. Reese R.E., Betts R.F., Gumustop B. Handbook of antibiotics. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000

7. Retsema J., Fu W. Macrolides: structures and microbial targets. Int J Antimicrob Agents 2001;18 (Suppl 1):3-10.

8. Rubinstein E. Comparative safety of the different macrolides. Int J Antimicrob Agents 2001;18:S71-76.

9. Sinisalo J., Mattila K., Valtonen V., Anttonen O., Juvonen J., Melin J., Vuorinen Markkola H., Nieminen M.S., for the Clarithromycin in Acute Coronary Syndrome Patients in Finland (CLARIFY) Study Group. Effect of 3 months of antimicrobial treatment with clarithromycin in acute nonQwave coronary syndrome. Circulation 2002;105:1555.

10. Van Bambeke F., Tulkens P.M. Macrolides: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Intern J Antimicrob Agents 2001;18 (Suppl):S17(23).

11. Von Rosensteil N.A., Adam D. Macrolide antibacterials. Drug interactions of clinical significance. Drug Saf 1995;13(2):105-122.

12. Zhanel G.G., Dueck M., Hoban D.J., Vercaigne L.M., Embil J.M., Gin A.S., Karlovsky J.A. Review of macrolides and ketolides. Focus on respiratory tract infections. Drugs 2001; 61: 443-498.

13. Zhanel G.G., Walters M., Noreddin A., Vercaigne L.M., Wierzbowski A., Embill J.M., Gin A.S., DouthwaiteS., Hoban D.J. The ketolides: a critical review. Drugs 2002;62:1771-1804.

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.