КЕЛИКС

Инструкция по применению

Цитотоксический эффект обусловлен его способностью ингибировать синтез ДНК, РНК и белков путем внедрения доксорубицина между соседними парами оснований двойной спирали ДНК, что препятствует разворачиванию спирали для последующей репликации.

Келикс представляет собой пегилированную липосомальную форму доксорубицина, длительно циркулирующую в крови и обеспечивающую более высокую концентрацию доксорубицина в опухолевой ткани, чем в нормальных тканях. Липосомы содержат поверхностно связанные гидрофильные полимеры метоксиполиэтиленгликоля (МПЭГ). Линейные группы МПЭГ создают выступающую над поверхностью липосом защитную оболочку, уменьшающую возможность взаимодействия между липидной двухслойной мембраной и компонентами плазмы, что защищает липосомы от распознавания фагоцитарной системой и позволяет удлинить время циркуляции доксорубицина в кровотоке. Пегилированные липосомы имеют также липидную матрицу с низкой проницаемостью и внутреннюю водную буферную систему, что в комбинации позволяет удерживать доксорубицин внутри липосомы во время циркуляции ее в кровотоке. Достаточно малый размер пегилированных липосом (средний диаметр приблизительно 100 нм) позволяет им проникать через дефекты кровеносных сосудов опухоли. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о проникновении пегилированных липосом из кровеносных сосудов и их кумуляции в опухоли.

Показаниями к применению препарата Келикс являются: метастатический рак молочной железы при наличии показаний к терапии антрациклинами, в т.ч. в случае повышенного риска кардиологических осложнений и при неэффективности терапии таксанами; распространенный рак яичников при неэффективности химиотерапии препаратами платины; прогрессирующая множественная миелома (в комбинации с бортезомибом) у пациентов, получивших по крайней мере одну линию химиотерапии и перенесших трансплантацию костного мозга (ТКМ) или не являющихся кандидатами на ТКМ; СПИД-ассоциированная саркома Капоши у пациентов с низким уровнем CD4 (<200 CD4 лимфоцит/мм3) и обширными поражениями кожи и слизистых оболочек или висцеральных органов, кроме саркомы Капоши, поддающейся местному лечению или системному лечению интерфероном альфа. Препарат Келикс можно применять в качестве 1-й или 2-й линии химиотерапии у пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши, нечувствительных к таким препаратам, как алкалоиды барвинка, блеомицин и стандартный доксорубицин (или другим антрациклинам).

Келикс вводить в/в капельно. Препарат нельзя вводить струйно или в неразведенном виде.

Лечение продолжают до появления признаков прогрессирования или развития неприемлемой токсичности.

Препарат Келикс обладает уникальными фармакокинетическими свойствами и не должен заменяться другими формами доксорубицина гидрохлорида. Лечение препаратом Келикс должно проводиться только под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт проведения цитостатической терапии.

Рак молочной железы и рак яичников

При раке молочной железы и раке яичников препарат вводится в дозе 50 мг/м2 1 раз в 4 нед, до прогрессии болезни и пока сохраняется допустимая переносимость.

При расчетной дозе менее 90 мг концентрат разводят в 250 мл 5% раствора декстрозы для инфузий; при дозе 90 мг и более — в 500 мл 5% раствора декстрозы для инфузий. Для снижения риска развития инфузионных реакций первое введение осуществляют со скоростью не более 1 мг/мин. При отсутствии реакций, последующие инфузии можно проводить в течение 60 мин.

Повторное введение препарата пациентам, у которых отмечались инфузионные реакции на предыдущее введение, следует проводить следующим образом: 5%расчетной дозы вводят медленно в течение 15 мин. При отсутствии реакций введение продолжают с удвоенной скоростью в течение еще 15 мин. При хорошей переносимости инфузию продолжают в течение последующего часа (общее время введения — 90 мин). Последующие инфузии препарата Келикс могут быть проведены в течение 60 мин.

Множественная миелома

При лечении множественной миеломы Келикс вводят в дозе 30 мг/м2 на 4-й день трехнедельного цикла в сочетании с бортезомибом (1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11-й дни). Келикс вводится сразу после бортезомиба в течение 1 ч. Проведение терапии показано до тех пор, пока наблюдается эффект от проводимого лечения при его допустимой переносимости.

При расчетной дозе менее 90 мг концентрат разводят в 250 мл 5% (50 мг/мл) раствора декстрозы для инфузий; при дозе 90 мг и более — в 500 мл 5% (50 мг/мл) раствора декстрозы для инфузий.

Внутривенный катетер и систему капельного введения между введением бортезомиба и доксорубицина следует промыть раствором 5% декстрозы. При невозможности введения Келикса и бортезомиба на 4-й день цикла их введение можно отложить на 48 ч. Если введение бортезомиба было произведено позже времени, обозначенного схемой терапии, то последующее введение бортезомиба должно осуществляться не ранее чем через 72 ч после последней дозы. Первая инфузия препарата Келикс может быть назначена в течение 90 мин по схеме:

- 10 мл первые 10 мин;

- 20 мл следующие 10 мин;

- 40 мл следующие 10 минут;

- затем оставшееся количество раствора в течение 60 мин.

В последующем доза препарата Келикс может быть введена в течение 1 ч. Если отмечается возникновение реакций на проведение инфузии препаратом Келикс, инфузию останавливают и после исчезновения симптомов назначают препарат Келикс по следующей схеме:

- 10 мл за первые 10 мин;

- 20 мл за следующие 10 мин;

- 40 мл за следующие 10 мин;

- затем оставшееся количество раствора за 60 мин.

Инфузия может проводиться через центральный или периферический венозный катетер.

СПИД-ассоциированная саркома Капоши

Препарат вводится в/в в дозе 20 мг/м2 1 раз каждые 2–3 нед, до прогрессии болезни и пока сохраняется допустимая переносимость. Следует избегать интервалов между дозированием менее 10 дней поскольку в данном случае возможно накопление препарата в организме и повышение его токсичности. Для достижения терапевтического эффекта курс лечения должен составлять 2–3 мес. Лечение следует продолжать для поддержания терапевтического эффекта.

Концентрат разводят в 250 мл 5% раствора декстрозы для инфузий и вводят в виде внутривенных инфузий в течение 30 мин.

Общие правила для всех пациентов. Если у пациента возникают начальные симптомы или признаки реакции на введение препарата, инфузию немедленно прекращают, осуществляют премедикацию антигистаминными препаратами и/или быстродействующими ГКС и возобновляют инфузию на более медленной скорости. Нельзя вводить препарат в виде болюсных инъекций или в виде неразведенного раствора. При проведении инфузий рекомендуется объединение раствора препарата Келикс через крайний порт в/в инфузии с водным раствором 5% декстрозы для достижения дальнейшего растворения и уменьшения риска развития тромбозов и возникновения синяков. Инфузия может проводиться через периферическую вену.

Препарат Келикс не должен вводиться в/м или п/к, нельзя использовать инфузионные системы с встроенными фильтрами.

Для снижения проявлений некоторых побочных эффектов, таких как ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия), стоматит или гематологическая токсичность, доза препарата может быть уменьшена или отменена.

Модификация режима дозирования

Правила приготовления и введения раствора для инфузий

Нельзя использовать препарат с признаками преципитации или наличием взвешенных частиц.

При использовании препарата необходимо соблюдать правила работы с противоопухолевыми препаратами. Необходимо применение перчаток. В случае попадания препарата Келикс на кожу или слизистые оболочки немедленно промыть этот участок водой с мылом.

Определить дозу препарата Келикс, необходимую для введения. Требуемый объем препарата набрать в стерильный шприц. Все манипуляции следует проводить со строгим соблюдением правил асептики (препарат не содержит консерванты и бактериостатические добавки).

Рекомендуется вводить Келикс через боковой порт инфузионной системы, через которую вводят 5% раствор декстрозы для достижения большего разведения и минимизации риска тромбоза и экстравазации. Инфузию можно проводить в периферическую вену.

Келикс нельзя вводить в/м или п/к.

Нельзя использовать для введения препарата Келикс инфузионные системы со встроенным фильтром.

Рекомендуется вводить Келикс немедленно после разведения 5% раствором декстрозы для инфузий. В случаях, когда это невозможно, приготовленный раствор можно хранить при температуре 2–8 °C и использовать в течение 24 ч.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований применения препарата Келикс для лечения больных раком молочной железы

Инфекции и инвазии: часто — фарингит, фолликулит, грибковые инфекции, лихорадочные высыпания на коже (негерпетические), инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения, анемия, нейтропения, тромбоцитопения, тромбоцитемия.

Со стороны нервной системы: часто — парестезия, периферическая нейропатия, приливы; нечасто — сонливость.

Со стороны органа зрения: часто — слезотечение, затуманенное зрение.

Со стороны сердца: часто — желудочковая аритмия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка, носовое кровотечение.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — анорексия.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота, стоматит; часто — изъязвление слизистой оболочки полости рта, боль в животе, запор, диарея, диспепсия, боль в ротовой полости.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, ладонно-подошвенный синдром, сыпь; часто — эритема, сухость кожи, нарушение пигментации, зуд, изменение окраски кожи, буллезная сыпь, дерматит, эритематозная сыпь, поражения ногтей, чешуйчатая кожа.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей: часто — судороги ног, боль в костях, мышечная боль.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто — боль в молочной железе.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто — утомляемость, астения, воспаление слизистых оболочек; часто — слабость, лихорадка, боль, снижение массы тела, отек (в т.ч. в области ног).

Влияние на результаты лабораторных исследований: клинически значимые отклонения лабораторных показателей (степени III и IV) в данной группе больных раком молочной железы включали повышения концентрации общего билирубина (2,4%) и активности АСТ (1,6%). Повышение активности АЛТ отмечалось реже (<1 %). Не отмечалось клинически значимого повышения уровня сывороточного креатинина.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований применения препарата Келикс® для лечения больных раком яичников

Инфекции и инвазии: часто — инфекции, кандидоз слизистой оболочки полости рта, опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, другие инфекции (в т.ч. грибковые инфекции, инфекции нижних дыхательных путей).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, анемия, нейтропения, тромбоцитопения; часто — гипохромная анемия.

Со стороны нервной системы: часто — парестезия, сонливость, головная боль, головокружение, нейропатия, повышение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — фарингит, одышка, усиление кашля.

Со стороны ЖКТ: очень часто — стоматит, запор, диарея, тошнота, рвота; часто — боль в животе, диспепсия, изъязвление полости рта, эзофагит, гастрит, дисфагия, сухость во рту, метеоризм, гингивит, извращение вкуса.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — ладонно-подошвенный синдром, алопеция, сыпь; часто — сухость кожи, изменение окраски кожи, везикулобуллезная сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, кожные нарушения, макулопапулярная сыпь, потливость, угри, кожные язвы.

Со стороны иммунной системы: часто — аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — анорексия; часто — дегидратация, кахексия.

Нарушения психики: часто — тревога, депрессия, бессонница.

Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит.

Со стороны сердца: часто — сердечно-сосудистые расстройства.

Со стороны сосудов: часто — вазодилатация.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — боль в спине, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — дизурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто — вагинит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — астения, нарушение со стороны слизистых оболочек; часто — лихорадка, боль, озноб, боль в грудной клетке, недомогание, периферические отеки.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто — снижение массы тела. Клинически значимые отклонения лабораторных показателей, отмечавшиеся у больных раком яичников в ходе клинических исследований препарата Келикс, включали повышение общего билирубина (обычно у больных с метастазами в печени — 5%) и уровней креатинина сыворотки (5%). Повышения АСТ отмечались менее часто (<1%). Сепсис при лейкопении отмечался нечасто (<1%).

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований применения препарата Келикс для лечения пациентов с множественной миеломой

Инфекции и инвазии: часто — простой герпес, опоясывающий лишай, назофарингит, кандидоз полости рта, пневмония, инфекция верхних дыхательных путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия, нейтропения, тромбоцитопения; часто — фебрильная нейтропения, лейкопения, лимфопения.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — анорексия; часто — снижение аппетита, обезвоживание, гиперкалиемия, гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия.

Нарушения психики: часто — тревога, бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, невралгия, периферическая сенсорная нейропатия; часто — головокружение, дизестезия, дисгевзия, гипестезия, заторможенность, нейропатия, парестезия, периферическая нейропатия, полинейропатия, обмороки.

Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит.

Со стороны сосудов: часто — приливы, понижение АД, повышение АД, ортостатическая гипотензия, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, одышка, носовое кровотечение, одышка при физической нагрузке.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота, диарея, стоматит, запор; часто — боль в животе, диспепсия, боль в верхней части живота, изъязвление полости рта, сухость во рту, дисфагия, афтозный стоматит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — ладонно-подошвенный синдром, сыпь; часто — сухость кожи, зуд, папулезная сыпь, аллергический дерматит, эритема, гиперпигментация кожи, петехии, алопеция, медикаментозная сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — артралгия, мышечные спазмы, мышечная слабость, мышечно-скелетная боль в области грудной клетки, мышечно-скелетная боль, миалгия, боль в конечностях.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто — эритема мошонки.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — астения, утомляемость, пирексия; часто — озноб, гипертермия, гриппоподобное заболевание, недомогание, периферические отеки.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто — повышение активности АЛТ в крови, повышение активности АСТ в крови, повышение концентрации креатинина в крови, снижение фракции выброса, снижение массы тела.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований применения препарата Келикс® для лечения пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши

Инфекции и инвазии: часто — кандидоз полости рта.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, анемия, лейкопения; часто — тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия.

Нарушения психики: часто — спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение; нечасто — парестезия.

Со стороны органа зрения: часто — ретинит.

Со стороны сосудов: часто — вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота; часто — диарея, стоматит, рвота, изъязвление слизистой оболочки полости рта, боль в области живота, глоссит, запор, тошнота и рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция, сыпь; нечасто — ладонно-подошвенный синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — астения, лихорадка, острые реакции на инфузию.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто — потеря массы тела.

Гематологические токсические явления могут потребовать снижения дозы или приостановки терапии. Следует временно приостановить терапию препаратом Келикс у пациентов при абсолютном количестве нейтрофилов <1000 /мм3 и/или количестве тромбоцитов <50000 /мм3 . Г-КСФ (или ГМ-КСФ) могут применяться при сопутствующей терапии для поддержания количества форменных элементов при абсолютном количестве нейтрофилов <1000 /мм3 в последующих циклах.

Респираторные побочные эффекты часто (≥5%) отмечались в клинических исследованиях препарата Келикс и могут быть связаны с оппортунистическими инфекциями в популяции пациентов со СПИД. Оппортунистические инфекции (ОИ) отмечались у пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши после применения препарата Келикс, и часто отмечаются у пациентов с обусловленным ВИЧ-иммунодефицитом. Наиболее часто отмечавшимися ОИ в клинических исследованиях были: кандидоз, ЦМВ-инфекция, простой герпес, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii и комплекс Mycobacterium avium. Клинически значимые лабораторные нарушения часто (≥5%) отмечались в клинических исследованиях препарата Келикс. Они включали повышение активности ЩФ, повышение активности АСТ и концентрации билирубина, которые считались связанными с основным заболеванием, а не с приемом препарата Келикс. Снижение уровня гемоглобина и числа тромбоцитов отмечались редко (<5%). Сепсис, связанный с лейкопенией, отмечался редко (<1%). Некоторые из описанных отклонений могли быть связаны с наличием ВИЧ-инфекции, а не с приемом препарата Келикс.

Данные пострегистрационного наблюдения

Со стороны сосудов: у пациентов со злокачественными опухолями отмечается повышение риска развития тромбоэмболии. Нечасто — у пациентов, принимающих препарат Келикс, отмечаются случаи тромбофлебита и тромбоза вен, а так же эмболии легких.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко — серьезные кожные нарушения, включая полиморфную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Вторичные новообразования полости рта: очень редко — при длительном (более одного года) применении препарата Келикс или в случае достижения суммарной дозы препарата Келикс более 720 мг/м2 у пациентов отмечались случаи вторичного рака полости рта.

Противопоказаниями к применению препарата Келикс являются: повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата; саркома Капоши, поддающаяся местному лечению или системному лечению интерфероном альфа; беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью: недостаточность кровообращения; предшествующее применение других антрациклинов; совместное назначение с препаратами, обладающими цитотоксическим (особенно миелотоксическим) эффектом; угнетение костномозгового кроветворения (в т.ч. инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, предшествующая химио- или лучевая терапия), паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) — простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый), подагра (в т.ч. в анамнезе), уратный нефроуролитиаз (в т.ч. в анамнезе), заболевания сердца (кардиотоксическое действие может отмечаться при более низких суммарных дозах), печеночная недостаточность; сахарный диабет.

Применение препарата Келикс при беременности не рекомендуется. Женщины детородного возраста должны использовать методы контрацепции, если пациентка или ее партнер получают терапию препаратом Келикс и в течение 6 мес после окончания лечения.

Неизвестно, выделяется ли препарат с грудным молоком, поэтому для предотвращения потенциальных тяжелых реакций младенца на препарат Келикс женщины должны прекратить кормление грудью в период терапии препаратом Келикс.

При совместном применении препарата Келикс с циклофосфамидом или таксанами у больных с сóлидными опухолями (включая рак яичников и рак молочной железы) увеличения токсичности не выявлено. Тем не менее, следует учитывать, что Келикс, как и другие препараты доксорубицина гидрохлорида, может усиливать токсическое действие других противоопухолевых средств.

Имеются сообщения об обострении индуцированного циклофосфамидом геморрагического цистита и повышении гепатотоксичности меркаптопурина у пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши при терапии стандартным доксорубицином гидрохлоридом. Следует проявлять осторожность при одновременном применении любых других цитостатиков, особенно миелотоксических агентов.

Препарат нельзя смешивать с другими растворами, кроме 5% раствора декстрозы для инфузий.

Симптомы передозировки Келикса: тяжелая миелосупрессия (преимущественно лейкопения и тромбоцитопения), токсические эффекты со стороны ЖКТ (мукозит).

Лечение острой передозировки у пациентов с тяжелой миелосупрессией должно проводиться в стационаре и включать в себя назначение антибиотиков, переливание гранулоцитов и тромбоцитов и симптоматическую терапию мукозита.

Препарат Келикс следует хранить при температуре 2–8 °C (не замораживать).

Хранить в недоступном для детей месте.

Келикс - концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения, 2 мг/мл. По 20 мг/10 мл или 50 мг/25 мл во фл. По 1 или по 10 фл. в картонной пачке.

1 флакон Келикс содержит: доксорубицина гидрохлорид пегилированный липосомальный 20 мг.

Вспомогательные вещества: натрия карбамоилметоксиполиэтиленгликольдистеароилглицерофосфоэтаноламин, фосфатидилхолин, холестерин, аммония сульфат, сахароза, гистидин, хлористоводородная кислота, натрия гидроксид, вода д/и.

1 флакон содержит: доксорубицина гидрохлорид пегилированный липосомальный 50 мг.

Вспомогательные вещества: натрия карбамоилметоксиполиэтиленгликольдистеароилглицерофосфоэтаноламин, фосфатидилхолин, холестерин, аммония сульфат, сахароза, гистидин, хлористоводородная кислота, натрия гидроксид, вода д/и.