Профилактика инсульта - новая область применения статинов

Профессор Ю.А. Карпов, к.м.н. Е.В. Сорокин
Институт кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ, Москва

Инсульт возникает либо вследствие разрыва сосудов головного мозга (кровоизлияние в мозг, геморрагический инсульт), либо их обструкции (инфаркт мозга, ишемический инсульт). Последняя форма встречается значительно чаще, по некоторым данным почти в 80–85% всех случаев мозгового инсульта. Основными причинами ишемического инсульта (ИИ) являются атеросклероз, а чаще атеротромбоз магистральных артерий или пенетрирующих артерий головного мозга (лакунарный инсульт) и тромбоэмболия, по происхождению как кардиогенная (тромботические массы из полостей и клапанов сердца), так и артериальная (брахиоцефальный бассейн и дуга аорты), при которой эмболом могут быть фрагменты атеросклеротической бляшки (рис. 1). Такой спектр причин развития ИИ, безусловно, привлекает внимание к атеросклеротическому поражению сосудов, как важнейшему фактору цереброваскулярной патологии.

Рис. 1. Потенциальные механизмы развития ишемического инсульта

Холестерин и риск инсульта

Общность некоторых ключевых факторов риска (АГ, возраст, курение, сахарный диабет, ожирение) подчеркивает важность атеросклероза в патогенезе инсульта. В частности, нет сомнений в том, что снижение как систолического, так и диастолического АД уменьшает риск инсульта, причем как у лиц среднего возраста, так и у пожилых. Однако главным образом уменьшается частота развития геморрагического инсульта и в меньшей степени ИИ. Таким образом, среди других факторов риска неблагоприятная прогностическая значимость АГ для развития инсульта, особенно геморрагического, велика. В то же время связь между гиперхолестеринемией и риском развития ишемических и геморрагических инсультов менее доказана, а данные эпидемиологических исследований по этой проблеме неоднозначны.

Крупнейший метаанализ 45 проспективных когортных наблюдений, в ходе которых произошло 13000 инсультов, не выявил достоверной предиктивной значимости уровня холестерина плазмы в отношении развития нарушений мозгового кровообращения (рис. 2). Однако данные этого метаанализа и нескольких других крупных эпидемиологических исследований обнаружили важную закономерность: в некоторых исследованиях выявлена положительная корреляция уровня общего холестерина плазмы с риском ИИ и отрицательная с риском геморрагического инсульта (табл. 1).

Рис. 2. Снижение уровня холестерина и риска развития инсульта у мужчин: исследования, не связанные с применением статинов

Данные исследования MRFIT о повышенном риске геморрагических инсультов у лиц с пониженным уровнем холестерина плазмы в дальнейшем не получили подтверждения в проведенных на азиатской популяции 7 когортных исследованиях с общим числом инсультов 1044. Кроме того, в хорошо контролируемом исследовании CARE риск развития геморрагических инсультов среди лиц белой расы с ИБС и низким уровнем холестерина плазмы оказался минимальным.

Наиболее важным свидетельством в пользу связи между уровнем холестерина плазмы и риском развития инсульта является способность статинов снижать этот риск.

Статины новое средство профилактики или новая область применения?

Эффективность статинов в профилактике сердечнососудистых осложнений неоспоримо доказана. Согласно результатам 5 крупных проспективных исследований(4S, CARE, LIPID, WOSCOPS, TexCAPS/AFCAPS) сердечнососудистая смертность при длительном лечении статинами снижается в среднем на 30%, главным образом за счет уменьшения риска развития инфаркта миокарда и других последствий ИБС.

Вместе с тем при лечении статинами была обнаружена и меньшая частота проявлений атеросклеротического поражения и других сосудистых бассейнов сонных артерий и магистральных сосудов нижних конечностей.

Не стало исключением и уменьшение риска развития мозгового инсульта у лиц, получавших статины по сравнению с группой плацебо в этих исследованиях. Однако статистически достоверное снижение частоты мозговых инсультов наблюдалось только в исследованиях по вторичной профилактике, т.е. у больных с различными формами ИБС (стабильная стенокардия, постинфарктный кардиосклероз, острый коронарный синдром). Это уже отмечавшееся исследование 4S (симвастатин), CARE и LIPID (правастатин), а также MIRACL (аторвастатин), которое по включенным больным (первые 2496 ч после возникновения острого коронарного синдрома) и длительности лечения (16 недель) стояли несколько обособленно. В этих исследованиях среди всех 20703 наблюдавшихся больных произошло 718 инсультов (3,5%), причем в группе получавших статины было 310 инсультов, а в группе плацебо 408. Таким образом, наряду с другими благоприятными эффектами, статины у больных с различными формами ИБС на 23% уменьшали риск развития мозгового инсульта.

Неясные вопросы применения статинов для предупреждения инсульта

Однако, вышеприведенные данные, вопервых, характеризуют влияние статинов на риск развития лишь нефатальных ИИ по фатальным инсультам данных пока недостаточно. Липидснижающая терапия статинами не уменьшала частоту возникновения геморрагического инсульта. Вовторых, по результатам исследования WOSCOPS, т.е. в рамках первичной профилактики ИБС, правастатин не оказал какоголибо влияния на риск развития инсультов. В другом исследовании подобного рода (TexCAPS/AFCAPS с ловастатином) такой анализ вообще не проводился. И, наконец, отсутствуют убедительные данные о влиянии статинов на риск инсультов у пожилых лиц все более доминирующей по численности популяции в развитых странах, где нарушение мозгового кровообращения одна из ведущих причин инвалидизации и смертности.

Кому назначать статины для снижения риска инсульта?

На основе данных, полученных в исследованиях 4S, LIPID, CARE липидснижающая терапия симвастатином и правастатином недавно была включена в перечень мероприятий по первичной профилактике мозгового инсульта у больных с ИБС с умеренно повышенным уровнем общего холестерина плазмы (США, 1998 г.).

Этот вопрос особенно важен, поскольку большинство больных без ИБС, но с несколькими факторами риска развития инсульта в настоящее время не получают лечение статинами. Как отмечалось ранее, в исследовании WOSCOPS по первичной профилактике ИБС (и то ретроспективно) анализировалось влияние правастатина на частоту инсультов по сравнению с плацебо, и различие оказалось недостоверным.

В то же время метаанализ 13 плацебоконтролируемых исследований показал, что назначение статинов для вторичной профилактики осложнений ИБС способно предотвратить в среднем 1 инсульт среди 143 пациентов в течение 4 лет.

Вероятные механизмы снижения риска инсульта статинами

Предполагается, что благоприятные эффекты статинов могут иметь в основе несколько механизмов. В первую очередь обращает на себя внимание, что выраженность их благоприятного эффекта на показатели заболеваемости и смертности мало соотносится как с исходными значениями холестеринемии, так и со степенью достигнутого уровня снижения холестерина плазмы.

Другими возможными механизмами действия статинов в этой ситуации могут быть: торможение воспалительных процессов в атеросклеротических бляшках и сосудистой стенке; стабилизация атеросклеротических бляшек; антитромбоцитарное и антиоксидантное действие; улучшение функции сосудистого эндотелия и сосудистой реактивности.

Наибольшее внимание исследователи уделяют улучшению реактивности мозговых артерий под влиянием статинов, в основе которой, как полагают, находится повышение секреции оксида азота (NO) сосудистым эндотелием.

Дальнейшие исследования позволят уточнить значение каждого из вышеприведенных механизмов предупреждения ИИ у больных, получающих статины. Но уже сейчас можно говорить о том, что в предупреждении нарушений мозгового кровообращения нелипидные механизмы действия статинов, повидимому, играют большую роль, чем в профилактике коронарных осложнений.

Статины и инсульты у пожилых

Одновременно, не менее перспективным направлением применения статинов становится возможность с их помощью предупреждать развитие клинических проявлений и осложнений атеросклероза у пожилых. Актуальность такой задачи связана с тем, что к 2020 г. более 20% населения индустриально развитых стран будут старше 65 лет. Ранее, в исследованиях 4S и CARE было показано, что снижение риска сердечнососудистых осложнений не зависит от возраста включенных больных. Более того, на фоне приема правастатина в исследовании CARE у лиц в возрасте 6575 лет риск кардиальных осложнений снизился на 32%, в то время как у больных моложе 65 лет только на 19%. Однако, с одной стороны, был ограничен возраст участников этого исследованиия (до 75 лет), а с другой анализ ситуации, связанной с влиянием статинов на частоту цереброваскулярных осложнений, был ретроспективным. В 1998 г. началось исследование PROSPER, в котором изучается влияние правастатина 40 мг в сравнении с плацебо у 5804 больных в возрасте от 70 до 82 лет с клиническими признаками атеросклеротического поражения сосудов или высоким риском их развития на комбинированную конечную точку (первичная цель) смерть от ИБС, нефатальный ИМ и фатальный плюс нефатальный инсульт. Уровень общего холестерина 4,09,0 ммоль/л, триглицеридов