Современные возможности терапии, модулирующей течение рассеянного склероза

Игорь Алексеевич Завалишин, Анастасия Вячеславовна Переседова
НИИ неврологии РАМН

Рассеянный склероз (РС) относится к числу заболеваний, известных уже достаточно давно, однако данная проблема не утратила своей актуальности и в настоящее время. Это обусловлено, с одной стороны, тем, что болезнь часто поражает лиц молодого трудоспособного возраста и может быстро привести к инвалидизации, а с другой — достигнутый в последние годы значительный прогресс в понимании патогенеза рассеянного склероза обусловил внедрение в клиническую практику целого ряда иммуномодулирующих препаратов, стабилизирующих патологический процесс. Об этом направлении в лечении РС рассказывают заведующий отделением нейроинфекций НИИ неврологии РАМН докт. мед. наук, проф. Игорь Алексеевич ЗАВАЛИШИН и канд. мед. наук, научный сотрудник Анастасия Вячеславовна ПЕРЕСЕДОВА.

В настоящее время иммунопатологические механизмы развития обострения рассеянного склероза достаточно хорошо изучены. Они включают активацию анергичных, неактивных СD4+ Т-клеток вне центральной нервной системы, проникновение их через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), образование тримолекулярного комплекса, включающего соответствующий рецептор активированной Т-клетки и аутоантиген, связанный с молекулами II класса главного комплекса гистосовместимости на антигенпрезентирующих клетках, в качестве которых выступают макрофаги и клетки глии (главным образом, микроглия). Проникшие в нервную систему аутореактивные Т-клетки и вторично активированные макрофаги и микроглия секретируют провоспалительные цитокины (интерферон-g, фактор некроза опухоли-a, лимфотоксин и др.), которые, в свою очередь, еще в большей степени индуцируют и поддерживают воспалительные реакции и усиливают нарушения проницаемости ГЭБ. Помимо активации клеточного звена в патогенез РС вовлекается и гуморальное звено иммунитета, активируется система комплемента.

В результате выделения большого количества противовоспалительных субстанций и антител происходит разрушение участков миелина с обнажением аксонов и нарушением проведения импульса по нервам, что клинически проявляется обострением болезни с развитием соответствующих неврологических симптомов.

Восстановление проведения импульса происходит или за счет перераспределения натриевых ионных каналов вдоль аксональной мембраны со сменой сальтаторного проведения на постоянное, или за счет ремиелинизации. Эти изменения клинически проявляются полным или частичным регрессом симптомов. Уменьшение выраженности воспалительных реакций, перераспределение ионных каналов, ремиелинизация и адаптивные кортикальные изменения приводят к ремиссии болезни.

Несмотря на то, что клиническое течение рассеянного склероза на начальных этапах обычно сопровождается чередованием обострений и ремиссий, иммуновоспалительный процесс характеризуется постоянным течением. Кроме этого, уже с самого начала заболевания вторично (вследствие воспалительных реакций и нарушения аксонально-глиальных взаимоотношений) развивается постепенное дегенеративное повреждение аксонов. На начальных этапах, при ремитирующем течении, аксональное повреждение имеет небольшое влияние на клиническую картину в связи с компенсаторными возможностями ЦНС. Однако через несколько лет кумулирующееся повреждение аксонов, достигая определенного порога, приводит к трансформации заболевания во вторично-прогрессирующее течение с необратимым нарастанием неврологического дефицита.

Исходя из представлений о патогенезе, основным принципом терапии, модулирующей течение рассеянного склероза, в настоящее время считается раннее ее назначение для предотвращения обострений, стабилизации состояния, предупреждения трансформации в прогрессирующее течение при ремитирующем РС, а также снижения частоты обострений и замедления нарастания инвалидизации при вторично-прогредиентном РС. С этой целью к настоящему моменту общепризнанным является назначение иммуномодулирующих препаратов: интерферонов бета (ИФН бета-1а для внутримышечного введения – Авонекс, ИФН бета-1а для подкожного введения — Ребиф и ИФН бета-1b — Бетаферон), а также глатирамера ацетата (Копаксон).

Указанные лекарственные средства имеют разные механизмы действия. Так, терапевтические эффекты ИФН бета связаны с угнетением пролиферации и активации воспалительных клеток; изменением цитокинового профиля в сторону противовоспалительного фенотипа; угнетением продукции интерферона-g и фактора некроза опухоли-a; влиянием на презентирование антигенов; уменьшением поступления лейкоцитов в ЦНС через ГЭБ. В то же время предполагаемые механизмы действия глатирамера ацетата включают конкурентное с основным белком миелина связывание с молекулой II класса главного комплекса гистосовместимости, участвующей в презентировании антигенов, а также активацию Th2-фенотипа CD4+ Т-клеток, пересекающих ГЭБ и секретирующих противовоспалительные цитокины (интерлейкины-4, 10, 13, трансформирующий фактор роста-b), что приводит к угнетению аутоиммунного ответа на множественные антигены миелина.

Для каждого из этих препаратов при ремитирующем РС проведены двойные слепые плацебо-контролируемые испытания, продемонстрировавшие их положительное влияние на активность патологического процесса как по клиническим, так и по нейровизуализационным данным. Одним из основных параметров, определяющих эффективность терапии, явилось снижение числа обострений РС (за два года лечения ИФН бета-1а для внутримышечного введения – на 32%, ИФН бета-1а для подкожного введения в дозе 44 мкг 3 раза в неделю – на 32%, в дозе 22 мкг 3 раза в неделю – на 27%, ИФН бета-1b – на 32%, глатирамера ацетатом – на 29%). При магниторезонансной томографии (МРТ) в разных испытаниях оценивались различные показатели (количество демиелинизирующих очагов, активных в режиме Т2; объем очагов демиелинизации в режиме Т2; количество очагов демиелинизации, накапливающих контрастное вещество), при этом уменьшение выраженности иммуновоспалительных реакций было продемонстрировано для каждого из указанных препаратов.

Кроме этого, назначение ИФН бета-1a при ремитирующем РС показало замедление прогрессирования неврологического дефицита по шкале EDSS.

При исследовании эффективности глатирамера ацетата и ИФН бета-1b также отмечено замедление нарастания неврологических нарушений, однако указанные изменения не были статистически значимыми.

Исходя из основного принципа – раннего назначения терапии, проведен ряд мультицентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований эффективности иммуномодуляторов при первой клинической атаке болезни. При назначении ИФН бета-1а для внутримышечного введения (Авонекс) в течение трех лет в стандартной дозе у пациентов с первым клиническим эпизодом неврологических симптомов, предполагающим наличие демиелинизирующего заболевания, было показано, что Авонекс снижает риск вероятности развития достоверного РС на 44%, а при его развитии снижает риск следующего обострения у пациентов высокого риска после первой атаки на 66%. При применении ИФН бета-1а для подкожного введения (Ребиф) в дозе 22 мкг 1 раз в неделю в течение двух лет у пациентов с первым клиническим эпизодом неврологических симптомов, предполагающим наличие демиелинизирующего заболевания, за время терапии отмечено уменьшение пропорции пациентов, у которых развился клинически достоверный РС. Данные исследования подтверждают, что лечение ИФН бета-1а замедляет развитие клинически достоверного РС у пациентов группы риска. Указанная схема введения ИФН бета-1а для подкожного введения, использовавшаяся в данном испытании, не зарегистрирована для клинического применения, в связи с чем в мире по данному показанию разрешен к применению только препарат Авонекс. Данное разрешение и ряд других эффективных преимуществ препарата вывел Авонекс в мировые лидеры лечения РС (на 2004 г. в США на Авонекс приходится до 44% доли рынка препаратов для лечения рассеянного склероза (boston.com).

Помимо эффективности, не меньшее значение имеет и безопасность назначения лекарственных средств. Из побочных эффектов при лечении интерферонами встречаются гриппоподобные (лихорадка, головные, мышечные и суставные боли), местные (гиперемия, болезненность), сердечно-сосудистые (гипотензия, тахикардия и аритмии) и гематологические (лейкопения, тромбоцитопения) реакции, а также неврологические симптомы (нарастание выраженности спастичности, реже – усугубление другой неврологической симптоматики на фоне гриппоподобных явлений).

Нечастым, но серьезным побочным эффектом является депрессия с суицидальными мыслями. Однако в настоящее время предполагается, что лечение интерферонами бета не повышает риск развития депрессивных нарушений, а может индуцировать или обострять существовавшие ранее психические симптомы.

К наиболее частым побочным эффектам глатирамера ацетата относят местные реакции, однако возможно развитие и общих системных реакций, включающих вазодилатацию, боли в груди, одышку, учащенное сердцебиение, состояние тревоги.

Основной неразрешенной проблемой терапии интерферонами является выработка к ним антител, функциональное значение которых не ясно, при этом не исключается возможность снижения клинической эффективности ИФН бета. При этом три препарата ИФН бета обладают различной степенью иммуногенности. Так, было показано, что на фоне лечения пациентов с ремитирующим РС в течение 6—18 месяцев риск развития устойчивого образования антител к ИФН бета в группе, получающей ИФН бета-1b (Бетаферон), составил 31%, в группе, получающей ИФН бета-1а (Ребиф) для подкожного введения, – 15% и в группе, получающей ИФН бета-1а (Авонекс) для внутримышечного введения, – статистически значимо меньше по сравнению с двумя другими ИФН бета – всего 2%.

Учитывая иммуногенность, побочные эффекты, показания и противопоказания к каждому из препаратов, модулирующих течение рассеянного склероза, при назначении данной терапии необходим индивидуальный подход.

В последние годы опубликованы результаты испытаний внутривенного введения иммуноглобулина G в небольших группах больных РС. Они свидетельствуют о возможном снижении числа обострений при ремитирующем течении болезни, что делает перспективным дальнейшее изучение возможности его применения при РС, однако отсутствие больших контролируемых испытаний, ограниченные данные по эффективности, подтвержденные с помощью МРТ, отсутствие четко установленной схемы введения при высокой стоимости являются основными проблемами назначения иммуноглобулина G при РС.

Открытым остается вопрос об использовании цитостатиков в лечении прогредиентных форм РС. Так, было показано, что азатиоприн не влияет на прогрессирование инвалидизации, тогда как митоксантрон, циклофосфамид, метотрексат, циклоспорин могут давать положительный эффект у пациентов с прогредиентным РС. Однако при применении препаратов данной группы необходимо учитывать выраженность побочных эффектов и соотношение их возможного положительного влияния и токсичности.

В заключение следует отметить, что внедрение в клиническую практику препаратов, модулирующих течение РС, явилось настоящим прорывом в лечении этой болезни. В настоящее время активно продолжается разработка и других новых методов терапии РС, направленных на различные звенья патогенеза заболевания (клеточную адгезию и трансэндотелиальную миграцию, нейропротекцию, ремиелинизацию и др.).

Статья опубликована в журналеФармацевтический вестник