Антисекреторная терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей

С.Ф. Блат, Ю.Р. Ахвердян.
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы гастроэзофагальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) заключается в высокой распространенности, наличии тяжелых осложнений, а также в сложности диагностики при наличии у больного только экстрапищеводных проявлений.

Согласно классификации ВОЗ, гастроэзофагальная рефлюксная болезнь - это хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции гастроэзофагальной зоны и характеризующееся спонтанным или регулярно повторяющимся забрасыванием в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, что приводит к повреждению дистального отдела пищевода с развитием в нем эрозивно-язвенных, катаральных и/или функциональных нарушений.

Лечение ГЭРБ включает в себя рекомендации по питанию, изменению образа жизни с устранением факторов, способствующих развитию ГЭРБ, медикаментозную терапию, а при развитии осложнений - и хирургическое лечение. С целью медикаментозной терапии применяются антацидные, обволакивающие препараты, лекарственные средства, влияющие на моторику ЖКТ (прокинетики), и главная составляющая - антисекреторные препараты.

Возможность наиболее мощного антисекреторного эффекта при лечении кислотозависимых заболеваний была реализована благодаря сравнительно новому классу лекарственных средств, непосредственно блокирующих Н+,К+-АТФазу - протонную помпу париетальной клетки.

Эти препараты вошли в арсенал врача относительно недавно: первый ингибитор протонной помпы омепразол появился в 1988 г., затем были созданы лансопразол, пантопразол и рабепразол. Последней разработкой стал эзомепразол (2000 г.) [5]. Ингибиторы протонной помпы являются замещенными производными бензимидазола. В канальцах париетальных клеток происходит их превращение в активный метаболиттетрациклический сульфенамид [17]. В этой форме ингибиторы протонной помпы образуют прочные ковалентные связи с меркаптогруппами цистеиновых остатков Н+,К+-АТФазы, что блокирует конформационные переходы фермента, и он оказывается "выключенным из работы". Ингибирование Н+,К+-АТФазы замещенными бензимидазолами необратимо. Чтобы париетальная клетка вновь начала секрецию кислоты, необходим синтез новых протонных помп, свободных от связи с ингибитором [1,5].

При пероральном введении ингибиторы протонного насоса должны быть защищены от воздействия кислоты желудка, так как они не устойчивы в кислой среде. Поэтому капсулы, содержащие ингибиторы протонной помпы, покрыты оболочкой, растворяющейся в щелочной среде. Минуя желудок, они быстро всасываются в кишечнике в щелочной среде и перераспределяются между органами и тканями. Являясь слабыми основаниями, ингибиторы протонного насоса лучше накапливаются там, где значения рН наиболее низкие. Как известно, наиболее кислая среда содержится в лизосомах клеток, где рН достигает 4,5-5,0. Однако в канальцах париетальных клеток рН может достигать значений 1,0-0,8. Этот факт в значительной степени обеспечивает селективное накопление препаратов. Концентрация бензимидазолов в секреторных канальцах париетальных клеток почти в 1000 раз больше, чем в крови. Тетрациклический сульфенамид заряжен, поэтому не способен проникать через мембраны и не покидает кислого компартмента внутри секреторных канальцев париетальной клетки. Продолжительность лекарственного эффекта определяется скоростью обновления протонных помп. Известно, что половина молекул Н+,К+-АТФазы обновляется у человека только за 30-48 часов, что и обусловливает длительное подавление кислотной продукции. Показано, что при первом приеме ингибитора протонной помпы антисекреторный эффект не бывает максимальным, так как не все молекулы Н+,К+-АТФазы активированы (встроены в секреторную мембрану) и частично могут находится в цитозоле. Когда эти молекулы, а также вновь синтезированные помпы появляются на мембране, они вступают во взаимодействие с последующими дозами препарата, и его антисекреторный эффект реализуется полностью [1,5,7].

Биодоступность омепразола составляет 35%-40% после первого приема и 65% после повторных приемов [19,20]. Биодоступность пантопразола и рабепразола не изменяется после первого и повторных приемов и составляет 77% и 52% соответственно [21,22]. Ланзопразол также обладает постоянной высокой биодоступностью около 80-91% при применении в средней терапевтической дозе, при приеме менее 20 мг наблюдается снижение биодоступности [23]. Биодоступность эзомепразола после первого приема составляет 64% и 89% после повторного приема. Прием пищи и антацидов не влияет на биодоступность этих препаратов. Все ингибиторы протонной помпы более, чем на 95% связываются с белками плазмы. Метаболизм ингибиторов протонной помпы происходит главным образом в печени при участии изоферментов CYP 2С19 и  CYP 3А4 цитохрома Р450. Образующиеся метаболиты неактивны и выводятся из организма. Исключение составляет рабепразол, метаболизм которого проходит без участия изоферментов  CYP 2С19 и  CYP 3А4, с чем связана, по-видимому, постоянная величина его биодоступности после первого применения. Клиренс омепразола и эзомепразола значительно ниже, чем у других ИПП. С этим связано нарастание биодоступности омепразола и его стререоизомера эзомепразола и повышение его терапевтической эффективности [24]. Полиморфизм гена, кодирующего изоформу 2С19, определяет различную скорость метаболизма ингибиторов протонного насоса у пациентов [25].

Благодаря высокой эффективности и безопасности этих препаратов, им отдается предпочтение при лечении всех кислотозависимых заболеваний. Быстро достигаемый эффект блокирования образования кислоты не несет за собой какой-либо опасности, так как частое и быстрое естественное обновление эпителиальных и железистых клеток слизистой оболочки желудка восстанавливает все функции организма, заблокированные препаратами во время проведения курса лечения [3]. Это подтверждается многочисленными исследованиями, проведенными в разных странах у детей младшего возраста [8-16]. В педиатрической практике наиболее изучен омепразол. Исследования, проведенные у детей в возрасте от 3 мес. до 18 лет, показали, что фармакокинетика омепразола у детей, как при оральном, так и при внутривенном введении, не отличается от таковой у взрослых [8-11]. Оптимальной дозой омепразола у детей, способной поддерживать рН выше 4 на протяжении 90% времени суток при пероральном назначении, является доза 1 мг/кг/сут [12-14]. Наблюдение за детьми, получавшими омепразол по поводу ГЭРБ на протяжении 7 лет, не выявило никаких побочных реакций, лишь незначительную гиперплазию G-клеток желудка с умеренной гипергастринемией [15]. Уровень гастрина в крови повышался обычно через несколько недель лечения, а гиперплазия G-клеток появлялась лишь через несколько лет [15]. Поэтому короткие курсы омепразола с полным основанием можно считать безопасными дпя детей любого возраста [3].

В настоящее время на российском фармацевтическом рынке зарегистрировано несколько препаратов омепразола, выпускаемых фармацевтическими компаниями различных стран. Одним из них является Хелол (Яманучи Юроп, Нидерланды].

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В центре патологии органов пищеварения Московского НИИ педиатрии и детской хирургии под наблюдением находилось 24 больных с гастроэзофагальной рефлюксной болезнью (8 девочек и 16 мальчиков], в возрасте от 10 до 17 лет.

Всем больным наряду с выяснением жалоб, анамнеза заболевания, физикальным осмотром, лабораторными исследованиями (общие анализы крови, мочи, биохимический анализ крови) проводилось эндоскопическое исследование с биопсией и последующим морфологическим исследованием, УЗИ органов брюшной полости, электрогастрография, суточное мониторирование внутрижелудочного и внутрипищеводного рН с проведением фармакологической пробы с омепразолом (хелолом) в дозе 20 мг.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При обращении в дневной гастроэнтерологический стационар все больные отмечали изжогу, у 18 (75%) отмечалась отрыжка, у 20 (84%) больных - боли в животе, рвота - у 3 (12,5%), у 16 (66,6%) наблюдалась патология лор-органов. При проведении ФЭГДС у 15 (62,5%) больных был выявлен катаральный рефлюкс-эзофагит, у 6 (25%) больных - эрозивный эзофагит 1 степени, у 3 (12,5%) больных признаки рефлюкс-эзофагита отсутствовали; у 19 (79,1%) больных был выявлен поверхностный гастрит, у 5 (20,8%) больных слизистая оболочка желудка была без эндоскопических изменений. По данным электрогастрографии у 20 (87,5%) больных были выявлены гипомоторные нарушения желудка, у 3 (12,5%) больных выявлены признаки дуоденальной гипертензии.

У всех больных по данным суточной рН-метрии регистрировалось гиперацидное состояние с рН в среднем 1,2±0,9, отмечались патологические гастроэзофагальные рефлюксы, у 2 (8,4%) больных - дуоденогастральные рефлюксы.

Результаты фармакологической пробы с 20 мг хелола были следующими: латентный период составил в среднем 2,1±0,3 часа; общая продолжительность антисекреторного эффекта - 12,5±0,3 часа; время внутрижелудочного рН>4 составило 10,8±1,5 часа.

В комплексной терапии больных с ГЭРБ использовались препараты, влияющие на моторику желудочно-кишечного тракта - прокинетики (Домперидон 2,5мг/10кг массы 3 раза в сутки), либо, у детей с дуоденальной гипертензией, выявленной по данным электрогастрографии, - спазмолитические препараты (Мебеверин 200мг 2 раза в сутки). У группы детей с преобладанием дуоденогастроэзофагальных рефлюксов с целью уменьшения цитолитического действия желчных кислот и их адсорбции применялся сорбент - диоктаэдрический смектит, обладающий мукопротективным действием. В качестве антисекреторной терапии назначался Хелол (омепразол) 20 мг 2 раза в день - 4 недели.

Оценка эффективности терапии проводилась путем динамического наблюдения с ежедневной регистрацией субъективных и объективных клинических симптомов, эндоскопического контроля через 4 недели от начала терапии, суточного мониторинга внутрижелудочной рН через 1 месяц после окончания лечения. На фоне проводимой терапии болевой синдром у всех детей был купирован на 4-5 сутки. Параллельно исчезли и диспепсические проявления (кислая отрыжка, изжога), что привело к значительному улучшению состояния пациентов. Через 4 недели ни у кого из пациентов с ГЭРБ не было обнаружено эрозий в пищеводе, отмечалось уменьшение гиперемии. При проведении контрольной рН-метрии у большинства пациентов сохранялась нормацидность (рН 1,5-2,0), число патологических рефлюксов значительно снизилось. 5 (20,8%) пациентам, у которых число патологических рефлюксов уменьшилось, но оставалось более 47 за сутки, была назначена поддерживающая терапия Хелолом (омепразолом) в дозе 20 мг 1 раз в день 2-3 раза в неделю на 8 недель.

ОБСУЖДЕНИЕ

Таким образом, полученные нами данные подтверждают, что препарат Хелол (омепразол) является эффективным в качестве антисекреторной терапии ГЭРБ. На фоне приема данного препарата происходит выраженное клиническое улучшение состояния пациентов, эпителизация эрозивных дефектов слизистой оболочки пищевода, уменьшение и исчезновение патологических рефлюксов по результатам контрольной рН-метрии. При приеме препарата не было отмечено каких-либо побочных явлений, что позволяет рекомендовать Хелол (омепразол) как безопасное и эффективное средство в лечении ГЭРБ у детей.

В заключение еще раз хочется подчеркнуть, что лечение ГЭРБ, учитывая его многокомпонентность, - крайне сложная задача. И для ее решения необходимо детальное обследование больного ребенка, выяснение причин возникновения рефлюкса в каждом конкретном случае и тщательный подбор различных методов терапии.

Литература Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: Руководство для практикующих врачей; Под общей редакцией В.Т. Ивашкина. - Москва: "Издательство "Литтерра", 2003. - 1046 с. Гастроэнтерология детского возраста (под редакцией С.В. Бельмера и А.И. Хавкина) - Москва: ИД Медпрактика-М, - 2003. -360 с. Корниенко Е.А., Щербаков П.Л. Опыт применения Париета (рабепразола) у детей до 10 лет. Русский медицинский журнал, том 12 №3, 2004, с. 40-43. Хавкин А.И., Рачкова Н.С., Жихарева Н.С., Ханакаева 3.К. Перспективы применения ингибиторов протонной помпы в педиатрии. Русский медицинский журнал, том 11, №3, 2003, с 134-137. Лопина О.Д. Механизм действия ингибиторов протонного насоса. - Росс. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол., 2002, 2, 38-44. Хавкин А.И., Жихарева Н.С. Современные представления о гастроэзофагальной рефлюксной болезни у детей. Consilium medicum том 4, №3, 2002, с 38-41. Modlin IM, Sachs G. Acid related diseases. Biology and treatment. Schnetztor-Verlag Gmbh Konstanz, 1998. 368 рр. DeGiacomo, Босса R., Yillani L, et al. Omeprazole treatment of severe peptic disease associated with antral G cell hyperfunction and hyperpepcinogenemia 1 in an infant.- J.Pediatr., 1990,117,989-993. Frits Nelis G., Westerveld BD. Tratment of resistant reflux oesophagitis in children with omeprazole. Еur.J.Gastroent.Hepatol, 1990, 2, 215-217. Andersson Т., Hassall Е, Lundborg Р., et al. Pharmacokinetics of orally administered omeprazole in children. -Ат. J. Gastroent., 2000, 95, 3101-3106. Jacqz-Aigrain Е., Bellaiche М., Faure С., et al. Pharmacpkinetics of intravenous omeprazole in children.- Eur. J. Clin. Pharmac., 1994, 47, 181-185. Faure С., Michaud L., Khan Stghaghi Е., et al. Intravenous omeprazole in children: pharmacokinetics and effect of 24-hour intragastric рН. - J.Pediatr. Gasroenterol. Nutr., 2001,33(2),144-148. Kato S., Shibuyu Н., Hayashi Y. et al. Effectiveness and pharmacokinetics of omeprasole in children. - J. Pediatr. Gastroent. Nutr., 1996, 128, 415-421. Gunasekaran TS, Hassal Е. Efficacy and safety of omeprazole for severe gastroesophageal reflux in children. J.Pediatr.Gastroеnt.Nutr., 1993, 123, 148-154. Pashankar DS, Israel DM, Jevon GP, et al. Effect of long- term omeprazole treatment on antral G and D cells in children. - J.Pediatr.Gastroent.Nutr., 2001,33(5),537-542. Infant health among Puerto Ricans-Puerto Rico and U.S. mainland, 1989-2000. MMWR МогУ Mortal Wkly Rep (United States), Oct 24 2003, 52(42), р1012-6 Sach G, Shin JM, Besanson М et al. The continuing development of proton pump inhibitors with particular reference to pantoprazole. Aliment Pharmacol Ther 1995;9:363-78. Shin JM, Sach G. Restoration of acid secretion following treatment with proton pump inhibitors. Gastroenterology 2002 Nov;123(5):1588-97. Anderson Т, Andren К, Cederberg С, et al. Pharmrcokinetics and bioavailability of omeprazol after single and repeated oral administration in healthy subjects. Вг J Clin Pharmacol 1990;29:557-63. Tolman KG, Sanders SW, Buchi KN, et al. The effects of oral doses of lanzoprazol and omeprazol on gastric pH. J Clin Gastroenterol 1997;24:65-70. Huber R, Hartmann М, Bliesath Н. et al. Pharmacokinetics of pantoprazole in man. Int J clin Pharmacol Therapeut 1 996:34: 1 85-94. Тютюнов Н.Н. Рабепразол и эзомепразол: сравнительная оценка клинической эффективности. Росс. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол., 2002, 2, 45-50. Delhotal-Landes В, Petit JP, Flouvat В. Clinical pharmacokinetics of lansoprazole. Clin Pharmacokinet 1995:28:458-70. McColl КЕ, Kennerley Р. Proton pump inhibitors-differences emerge in hepatic metabolism. Dig Liver Dis 2002 Jul;34(7):461-7. Ishiaki T, Horai У. Aliment pharmacol Ther, 1999. Vol. 13, suppl.3, Р 27-36 20-1.

Детская гастроэнтерология. - 2005. - № 3. - с. 17-19.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru