Бронхоэзофагеальная гиперреактивность как общее звено в патогенезе бронхиальной астмы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей

М.Г. Арамэ, Л.В. Василос, А.Н. Кожокару
НИИ охраны здоровья матери и ребенка, Кишинев, Молдова

Бронхиальная астма является одним из самых частых проявлений так называемого рефлюкс-ассоциированного респираторного синдрома у детей. Большинство исследователей придерживаются мнения, что гастроэзофагеальный рефлюкс является пусковым механизмом в развитии приступов бронхиальной астмы, другие считают, что астма сама может приводить к развитию гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, провоцируя повышение внутригрудного и интрагастрального давления в силу различных причин. К настоящему времени нет общепризнанного ответа на вопрос - играет ли гастроэзофагеальный рефлюкс роль триггера бронхоспазма в механизме астматического приступа или между этими заболеваниями существуют более глубокие патогенетические взаимоотношения. Целью настоящего исследования было выявление возможной патофизиологической взаимосвязи между гастроэзофагеальным рефлюксом и бронхиальной астмой у детей. Результаты исследования позволяют считать рефлюкс не только фактором - триггером астматических приступов, но и неиммунным патогенетическим звеном в механизме развития бронхиальной астмы у детей, в основе которого лежит «бронхоэзофагеальная гиперреактивность». Ключевые слова: бронхиальная астма, гастроэзофагеальный рефлюкс, гиперреактивность

Bronchoesophageal hyperreactivity as a common link in the pathogenesis of bronchial asthma and gastroesophageal reflux disease in children

M.G.Arame, L.V.Vasilos, A.N.Kozhokaru
Research Institute of Mother and Child Health Protection, Kishinev, Moldova

Bronchial asthma is one of the most common manifestations of the so-called reflux-associated respiratory syndrome in children.

Most researchers hypothesize that gastroesophageal reflux is a trigger mechanism in development of attacks of bronchial asthma, others believe that asthma itself might lead to development of gastroesophageal reflux disease, provoking increase of intrathoracic and intragastric pressure for various reasons. By now, there is no universally acknowledged answer to the question whether gastroesophageal reflux triggers bronchial spasm in the mechanism of asthmatic attack or these diseases have deeper pathogenetic relationships. The objective of the study was to reveal possible pathophysiological relations between gastroesophageal reflux and bronchial asthma in children. The findings of the study permit to regard reflux not only as a triggering factor of asthmatic attacks but also a non-immune pathogenetic link in the mechanism of development of bronchial asthma in children based on «bronchoesophageal hyperreactivity». Key words: bronchial asthma, gastroesophageal reflux, hyperreactivity
 

Бронхиальная астма (БА) является одним из самых частых проявлений так называемого рефлюкс-ассоциированного респираторного синдрома у детей.

Большинство исследователей придерживается мнения, что гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР) является пусковым механизмом в развитии приступов БА [1-3], другие считают, что астма сама может приводить к развитию гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), провоцируя повышение внутригрудного и интрагастрального давления в силу различных причин [4, 5].

Некоторые исследователи считают рефлюкс у данной категории больных проявлением эозинофильного эзофагита [6]. Такая диаметральная противоположность мнений иллюстрирует сложность рассматриваемой проблемы. Ключевой вопрос дискуссии - играет ли ГЭР лишь роль триггера бронхоспазма в механизме астматического приступа или между этими заболеваниями существуют более глубокие патогенетические взаимоотношения?

Цель исследования: выявить возможные патофизиологические взаимосвязи между гастроэзофагеальным рефлюксом и бронхиальной астмой у детей.

Пациенты и методы

В исследование были включены 18 детей в возрасте от 7 до 17 лет с диагнозом «атопическая бронхиальная астма» (БА). Пациенты с легким течением БА составили 33,3%, со среднетяжелым - 40,0%, с тяжелой формой -26,7%. У 53,3% детей была констатирована контролируемая астма, вторая половина (46,7%) находилась в приступном периоде заболевания. В соответствии с принципом добровольности родители давали письменное информированное согласие на участие ребенка в эксперименте.

В рамках исследования проводилось анкетирование, клиническое обследование, иммунологические тесты, оценка функции внешнего дыхания, тест на гиперреактивность бронхов (повторная спирография через 15 мин после 2-кратной ингаляции сальбутамола), пикфлоуметрия.

Гастроэзофагеальная рН-метрия была выполнена с помощью аппарата «Гастроскан-24» («Исток-Система», Россия).

При помощи трансназального зонда с тремя электродами, введенного в желудок, в течение 24 ч регистрировались значения рН (от 1,1 до 9,2). Анализ проводился по показаниям 2-го электрода, расположенного на высоте 5 см выше верхней границы нижнего пищеводного уровня. Патологическими считались результаты, превышающие 95%-е отклонение от средних величин. В качестве объективного диагностического критерия ГЭРБ принимался интегральный показатель DeMeester (1999).

Во время 24-часового рН-мониторинга пациенты вели обычный образ жизни. Каких-либо осложнений или ухудшения состояния обследуемых (появления одышки, кашля, возрастающей потребности в бронходилататорах) не зафиксировано.

Для статистической обработки результатов применялся дискриптивный и корреляционный (коэффициент Пирсона г) анализы, а также тесты значимости (f-критерий Стьюдента и критерий Фишера F для малых чисел). Программное обеспечение - Microsoft Excel, Epi Info 3.5.

Результаты исследования и их обсуждение

Распространенность ГЭР среди детей, страдающих астмой, составила 80,0%, что подтверждает самые пессимистические данные научной литературы, согласно которым этот показатель колеблется от 30 до 90% [7-9].

Частота жалоб со стороны ЖКТ среди пациентов с выявленным ГЭР и в группе детей с нормальными показателями рН-метрии была статистически одинакова (83,3 и 66,7%, соответственно, р > 0,05) и не коррелировала со степенью тяжести ГЭРБ.

Соответственно, почти у каждого пятого единственным клиническим проявлением рефлюксной болезни являлись респираторные нарушения. 40,0% обследуемых отмечали временную связь между симптомами рефлюкса и астмы.

Таблица. Показатели 24-часовой рН-метрии у детей с бронхиальной астмой

Показатели M ± m Норма Общее время рН <4,0; % 19,2±5,2 <4,5 Время рН <4,0 в вертикальном положении, % 21,4±6,1 <8,4 Время рН <4,0 в горизонтальном положении, % 16,4±2,2 <3,5 Общее число рефлюксов 424,3±103,8 <47 Число рефлюксов продолжительностью <5 мин 8,0±3,1 <20 Наиболее продолжительный рефлюкс, мин 0,7±0,3 <3,5 Интегральный показатель DeMeester 81,3±21,8 <14,72

Вопреки общепринятому мнению о том, что рефлюкс провоцируют именно ночные приступы астмы, анализ респираторных жалоб детей-астматиков с ГЭРБ не выявил преобладания приступов затрудненного дыхания в ночное время над дневными.

Данный факт подтверждают и результаты рН-метрии, согласно которым частота рефлюксов в течение суток была статистически одинаковой (20,6 и 26,6%, соответственно, р > 0,05). Этот феномен опровергает гипотезу микроаспирационного механизма развития бронхоспазма у детей с патологическим рефлксом как слишком упрощенную и механистическую.

Более того, проведенный анализ дает право говорить о существовании единого патологического состояния - «бронхоэзофагеальной гиперреактивности». Так, у детей с БА наибольшие отклонения от нормы были зарегистрированы по частотным показателям рН-метрии по сравнению с временными. Например, общее число рефлюксов в среднем в 10 раз превышало допустимые значения (таблица), причем даже у тех пациентов, которые не страдали ГЭРБ (индекс DeMeester был <14,72); а такие показатели, как число рефлюксов продолжительностью >5 мин и наиболее продолжительный рефлюкс у большинства детей-астматиков были в пределах нормы. Таким образом, заброс кислого содержимого желудка в пищевод носил импульсный характер, т.е. происходил часто, но кратковременно. Возможно, это свидетельствует о лабильности тонуса гладких мышц пищевода и желудка, а также пищеводного сфинктера и имеет казуальную связь с гиперреактивностью бронхов у детей, страдающих БА.

Рис. 1. Показатели спирографии у детей с БА

Бронхоэзофагеальная гиперреактивность - общее звено патогенеза бронхиальной астмы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Рис. 2. Иммунологические показатели у детей с БА

Эта гипотеза была подтверждена данными пикфлоуметрии. Расчеты показали, что выраженность суточной лабильности бронхов (Д) высоко коррелировала со степенью выраженности ГЭР (г= 0,55; р < 0,01).

Средние значения основных спирографических показателей (FVC, FEV1, PEF) у обследованных детей практически не зависели от наличия или отсутствия рефлюкса (рис. 1). Однако при анализе результатов теста на гиперреактивность бронхов была выявлена следующая закономерность: тест был признан положительным (увеличение показателей FEV1 на >12% и/или PEF на >15%) практически у всех детей с «чистой» БА и лишь у 33,3% детей с БА и ГЭРБ. В среднем значение FEV1 выросло на 24,5% у детей с БА без ГЭР и на 9,2% - при сочетании астмы и рефлюксной болезни (р < 0,001); среднее значение PEF - на 22,5 и 9,1%, соответственно (р < 0,05).

Возможна следующая интерпретация описанных изменений внешнего дыхания: при наличии ГЭР БА у детей сопровождается более выраженной лабильностью бронхов, но низкой чувствительностью к бронходилататорам, что способствует персистенции астматических симптомов. Об этом свидетельствует и тот факт, что среди пациентов, находящихся в обострении БА, рефлюксы регистрировались в 4 раза чаще, чем у детей в фазе ремиссии (66,7% и 16,7%, соответственно, р < 0,01). Кроме того было установлено, что среди пациентов, находящихся в приступном периоде БА, показатели рН-метрии, характеризующие ГЭР, были в 1,5-2,2 раза выше, чем у детей с хорошо контролируемой астмой, что подтверждает патогенетическую взаимосвязь этих заболеваний.

Большинство исследователей приходят к выводу, что ГЭРБ более характерна для тяжелых форм БА, хотя и с небольшой статистической значимостью [8-11].

По нашим результатам, этот постулат подтвердился лишь на уровне тенденции (р > 0,05). По-видимому, в развитии тяжелых форм астмы у детей более значимую роль играют другие факторы (генетические, иммунологические и т.д.), а не только наличие ГЭРБ.

Что лежит в основе единого патогенетического механизма - генетически обусловленная «бронхоэзофагеальная гиперреактивность», нейрорегуляторная дисфункция, аллергическое воспаление или структурные изменения? Чтобы попытаться ответить на этот вопрос, была предпринята попытка соотнести степень выраженности ГЭРБ с уровнем активности аллергического воспаления путем корреляционного анализа иммунологических показателей и результатов рН-метрии у детей с БА.

Уровень общего иммуноглобулина (lg) класса Е в сыворотке крови детей обеих групп был высоким и не коррелировал с индексом DeMeester (г = -0,01), что подтверждает наличие атопии у всех обследуемых детей, хотя у пациентов с сопутствующим рефлюксом IgE в среднем был в 1,5 раза ниже, чем при БА без ГЭРБ - 405,6 ± 75,1 МЕ/мл и 620,5,4 ± ± 131,5 МЕ/мл, соответственно (р > 0,05).

Уровень эозинофилов (рис. 2) в период обострения астмы у больных с ГЭР в среднем был почти в 2 раза ниже, чем у пациентов с нормальными параметрами рН-метрии (2,8 ± 0,2% и 5,0 ± 0,9%, соответственно, р < 0,05). При этом выявлялась обратная корреляция эозинофилии с индексом DeMeester, отражающим степень выраженности рефлюкса (г = -0,46; р < 0,05).

Зафиксирована также статистически значимая разница в содержании лейкотриена (ЛТ) С4 в сыворотке крови детей с БА, страдающих рефлюксной болезнью и без признаков таковой (3,5 ± 0,9 нг/мл и 27,2 ± 9,8 нг/мл, соответственно, р < 0,01).

Степень обратной корреляции уровня ЛТС4 с интегральным показателем DeMeester была близка к высокой (г = -0,64; р < 0,02).

Таким образом, степень выраженности аллергического воспаления, маркерами которого являются эозинофилия и уровень ЛТ в сыворотке больных, обратно пропорциональна степени тяжести рефлюксной болезни.

Соотношение функциональных классов лимфоцитов также было весьма показательно: если у детей с БА, но без ГЭРБ регистрировались признаки гипосупрессии (CD4+/CD8+ в среднем 6,9 ± 0,1 при норме 1,8-3,5), то при сочетании БА с ГЭРБ у пациентов не наблюдалось угнетения супрессорной функции лимфоцитов (CD4+/CD8+ в среднем 2,9 ± 0,1; р< 0,001).

Заключение

Результаты проведенного исследования позволяют говорить о том, что патохимические иммунные реакции, поддерживающие аллергическое воспаление в бронхах, значительно менее выражены у детей с БА и ГЭРБ. При этом перси-стирующее течение заболевания, типичные жалобы, характерные нарушения функции внешнего дыхания и признаки атопии у этих детей полностью соответствовали международным критериям БА (GINA-2006). Эти данные могут свидетельствовать о параллельном неиммунном механизме развития астматических приступов у данной категории больных. Возможно, имеет место нейрогенный путь взаимоотягощения, который объясняется единством эмбрионального происхождения и общей системой иннервации дыхательной и пищеварительной систем.

Результаты проведенного исследования дают право считать ГЭР не только фактором-триггером астматических приступов, но неиммунным патогенетическим звеном в механизме развития БА у детей, в основе которого лежит «бронхоэзофагеальная гиперреактивность».

Сформулированная гипотеза, безусловно, требует дальнейшего подтверждения в рандомизированных исследованиях с высоким уровнем доказательности. Очевидно, что существует глубокая патогенетическая связь между астмой и ГЭР, четкое понимание которой позволит в дальнейшем определить стратегию и тактику терапии данной категории пациентов.

М.Г.Арамэ и др. / Вопросы детской диетологии, 2010, т. 8, №2, с. 9-12

Литература

1. Dal N. R„ Aubier М. Bronchial asthma and gastroesophageal reflux. In: Asthma (Ed. F.Chug, LM.Fabbri). Eur Res monograph, 2003; 260-77.

2. Gorenstein A., Levine A., Boaz M., et al. Severity of acid gastroesophageal reflux assessed by pH metry: is it associated with respiratory disease? Pediat Pulmonol 2003; 36 (4): 330-4.

3. Harding S. Gastroesophageal reflux: a potential asthma trigger. Immunol Allergy Clin North Am, 2005:25:131.

4. Kappler M., Lang T. Gastroosophagaler Reflux und Atemwegserkrankungen. Monatsschrift Kinderheikd, 2005; 153: 220-7.

5. Рощина Т.В. Супраэзофагеальные проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 2003; 1:27-30.

6. Krishna P., Terry W. Eosinophilic Oesophagitis: A Common Cause of Dysphagia in Young Adults? Int J Clin Pract 2008; 62(7): 1096-107.

7. Global strategy for asthma management and prevention (GINA), 2006, 90 p.

8. Gold B.D. Asthma and gastroesophageal reflux disease in children: exploring the relationship. Review. J of Pediatrics 2005; 146(3): 13-20.

9. Каган Ю.М., Хавкин A.l/I., Мизерницкий Ю.Л. О взаимосвязи гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и бронхиальной астмы у детей. Детская гастроэнтерология 2005; 3: 20-1.

10. Nordenstedt Н., Nilsson М., Johansson S., et al. The relation between gastroesophageal reflux and respiratory symptoms in a population-based study: the nord-trondelag health survey. Chest, 2006; 29:1051.

11. Воротникова H.A., Эйберман А.С. Рефлюксная патология и синдром бронхиальной обструкции: течение, диагностика, лечение. Актуальные вопросы абдоминальной патологии у детей: Материалы XII конгресса детских гастроэнтерологов. М„ 2005; 13-4.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru