Ингибиторы протонной помпы в терапии язв желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциируемых с нестероидными противовоспалительными препаратами

Ю.В. Васильев
Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва.

В настоящее время нестероидные противоспалительные препараты (НПВП) широко применяются для лечения больных, страдающих различными заболеваниями костно-мышечной системы и соединительной ткани, прежде всего в терапии так называемых ревматических заболеваний, остеохондроза, остеоартрита, анкилозирующего спондилита, подагры и др. Без НПВП часто просто невозможно успешно лечить таких больных. В связи с наличием у НПВП сочетания чрезвычайно востребованных анальгетических, противовоспалительных и антипиретических свойств эти препараты широко используются для самолечения и принимаются без всякого медицинского контроля. Согласно расчетам, ежедневно в мире НПВП применяют 30 млн человек, более половины из них - это лица пожилого и старческого возраста.

Все НПВП обладают способностью в большей или меньшей степени ингибировать синтез простагландинов, основными физиологическими эффектами которых в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) являются стимуляция секреции защитных гидрокарбонатов и слизи, активация пролиферации клеток в процессах нормальной регенерации и усиление местного кровотока в слизистой оболочке. Противовоспалительный и анальгетический эффекты НПВП обусловлены блокадой фермента циклооксигеназа (ЦОГ). Существуют две изоформы ЦОГ - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Первая из них присутствует в большинстве тканей, включая слизистую оболочку ЖКТ, контролирует выработку простагландинов, регулирующих целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток.

ЦОГ-2 играет роль "структурного" фермента только в некоторых органах (головном мозге, почках, костях и др.) и в норме не обнаруживается в других тканях. Ее экспрессия существенно повышается под влиянием "провоспалительных" стимулов и, напротив, снижается под действием эндогенных веществ с противовоспалительной активностью. Считается, что противовоспалительное действие НПВП зависит от ингибирования ЦОГ-2, а их побочные эффекты связаны с подавлением ЦОГ-1.

Различные НПВП оказывают разное по выраженности патологическое действие на состояние слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) и этот эффект обусловлен различной степенью селективности НПВП по отношению к ЦОГ-1 и ЦОГ-2. В зависимости от выраженности селективности выделяют НПВП преимущественно блокирующие ЦОГ-1 или ЦОГ-2. К первым относят, например, аспирин, индометацин, кетопрофен, пироксикам, которые обладают наиболее выраженными нежелательными эффектами на ЖКТ. Напротив, селективные ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб) обладают наименьшим неблагоприятным влиянием на слизистую ЖКТ. Некоторые препараты занимают промежуточное положение, в большей или меньшей степени влияя на слизистую оболочку ЖКТ [6]. В то же время, повышение дозировки любого сравнительно безопасного препарата (в частности, ибупрофена) приводит к повышению частоты желудочно-кишечных осложнений, сопоставимому с таковым при применении более "токсичных" НПВП.

Неоднократно предпринимались попытки минимизировать повреждающее действие уже существующих НПВП на слизистую оболочку ЖКТ. Так, определенные надежды были связаны с появлением НПВП, в частности аспирина, с кишечно-растворимым покрытием или в буферной форме. Однако оказалось, что даже низкие дозы этих форм аспирина ассоциируются с повышенным риском массивных желудочно-кишечных кровотечений, т. к. эффект угнетения ЦОГ-1 в слизистой желудка проявляется при любом способе введения НПВП [7].

Несомненно, что появление язв и эрозий зависит и от нарушения баланса между факторами агрессии (соляная кислота, пепсин, фосфолипиды, алкоголь, курение) и защиты (выделение слизистой оболочкой желудка слизи и бикарбонатов, кровоснабжение и др.).

Согласно современным представлениям, НПВП-гастропатия - специфический синдром, для которого характерно преимущественное поражение антрального отдела желудка (эритема, эрозии и/или язвы) и ДПК (эрозии, язвы), возникающий у больных, получавших НПВП. Одна из основных причин возникновения НПВП-гастропатии - снижение синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка и ДПК, а также повышение продукции гастрина и пепсиногена.

Наиболее часто НПВП-гастропатия возникает у больных пожилого возраста и пациентов с язвенной болезнью в анамнезе. Противоречивы сведения о поле больных как возможном факторе риска (ранее НПВП-гастропатия чаще отмечалась у мужчин, в последнее время, согласно нашим наблюдениям, - у женщин). Определенное значение имеют и такие факторы, как продолжительность приема больными НПВП, одновременное лечение несколькими НПВП, увеличение их дозировок.

По нашим данным, возникновение желудочно-кишечных кровотечений у больных, принимающих НПВП, возможно в различные сроки от начала систематического приема НПВП по поводу основного заболевания, при применении даже небольших доз этих препаратов независимо от состояния кислотообразующей функции желудка и обсемененности Helicobacter pylori (HP) его слизистой оболочки.

Наибольший риск развития кровотечений отмечается в первый год применения НПВП (особенно высок в течение первого месяца). Позднее формируется определенная "устойчивость" слизистой оболочки, и кровотечения возникают реже; однако в пожилом и старческом возрасте вероятность кровотечений и перфораций значительно возрастает. Появлению желудочно-кишечных кровотечений могут способствовать сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы и печени, одновременное применение кортикостероидных препаратов и антикоагулянтов.

Диагностика НПВП-гастропатии сопряжена с определенными трудностями. Проведенные исследования показали, что язвы и эрозии желудка и ДПК, связанные с приемом НПВП, часто не имеют какой-либо клинической симптоматики или проявляются лишь незначительными транзиторными болями в эпигастральной области и/или диспепсическими расстройствами, которым больные нередко не уделяют внимания и не обращаются за медицинской помощью. В ряде случаев больные настолько привыкают к слабым болям и дискомфорту в животе, что при обращении в поликлинику по поводу основного заболевания даже не сообщают об этих явлениях врачу (основное заболевание беспокоит их значительно больше). В определенной степени незначительная выраженность желудочно-кишечной симптоматики может быть обусловлена обезболивающим действием. В целом у 45-55 % больных с эрозивно-язвенными поражениями желудка и ДПК отсутствуют какие-либо симптомы, свидетельствующие о патологии этих органов. С другой стороны, у значительной части пациентов, принимающих НПВП, возможно наличие болей в эпигастральной и/или пилородуоденальной области и/или диспепсических расстройств при отсутствии каких-либо патологических изменений со стороны желудка и ДПК.

Сравнительно часто первым клиническим симптомом наличия у больных эрозивно-язвенных поражений желудка и ДПК, обусловленных НПВП, является появление обильных кровотечений, проявляющихся слабостью, потливостью, бледностью кожных покровов, рвотой и меленой, в то время как незначительные кровотечения часто протекают бессимптомно. В определенной степени феномен "немых язв", как уже отмечалось выше, может объясняться обезболивающим эффектом НПВП. Значительно реже у больных с эрозивно-язвенными поражениями желудка и ДПК, ассоциированными с НПВП, отмечаются интенсивные боли в эпигастральной области и диспепсические расстройства. Чаще всего болевой синдром имеет место у больных с глубокими язвами.

Показано, что среди госпитализированных больных, принимающих НПВП и предъявляющих жалобы на боли в животе и/или диспепсические расстройства, боли в эпигастральной области отмечаются в 75 % случаев; наиболее частыми диспепсическими симптомами являются изжога (44,2 %), тошнота (37,2 %) и отрыжка (35,7 %); рвота отмечается значительно реже (5,7 %) [3]. В последние годы в гастроэнтерологические стационары, по нашим наблюдениям, поступают в основном больные с НПВП-ассоциированными язвами желудка, реже с язвами ДПК или эрозиями желудка и ДПК. Возможно, это связано с возросшими возможностями обследования и лечения больных в амбулаторно-поликлинических учреждениях.

Обычно при лечении больных с НПВП-ассоциируемыми поражениями желудка и ДПК, когда пациенты вынуждены продолжать прием этих препаратов, исходят из двух основных принципов:

1) заменить использовавшийся НПВП менее "ульцерогенным";

2) назначить лекарственные средства, способствующие устранению болей и диспепсических расстройств, а в случае наличия эрозий и язв - их заживлению.

Перед назначением НПВП по поводу основного заболевания необходимо получить информацию о наличии или отсутствии в анамнезе больных язвенной болезни. Наличие этого заболевания является относительным противопоказанием к назначению НПВП. В сомнительных случаях показано проведение эзофагогастро-дуоденоскопии (ЭГДС).

Следует рекомендовать прием НПВП после еды, избегая по возможности их совместного применения с препаратами, неблагоприятно воздействующими на слизистую оболочку пищеварительного тракта. Появление болей в животе и диспепсических расстройств на фоне терапии НПВП является показанием к ЭГДС. При отсутствии жалоб ЭГДС целесообразно проводить в плановом порядке: через месяц от начала приема НПВП, затем раз в год. Выявление при ЭГДС эрозивно-язвенных поражений, развившихся на фоне лечения НПВП или после терапии этими препаратами, требует уточнения тактики лечения больных (с учетом основного заболевания).

Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что использование НПВП в меньших дозировках снижает вероятность развития побочных эффектов и осложнений. При возникновении на фоне применения НПВП эрозий и язв желудка и ДПК следует, если это возможно, отменить указанные препараты и назначить "противоязвенную" терапию. При вынужденном назначении НПВП целесообразно уменьшить их дозировку и/или перевести больных на лечение менее "ульцерогенным" препаратом.

С целью устранения клинических проявлений, считающихся характерными для поражений желудка и ДПК, и заживления эрозий и язв, а также и для предотвращения их рецидивов в настоящее время предлагается использовать различные препараты, однако приоритетное значение придается ингибиторам протонной помпы (ИПП). Препараты этого класса ингибируют кислотообразование в желудке (тормозят выделение кислоты париетальными клетками слизистой оболочки) и обладают некоторым цитопротективным действием.

Известно, что секреция соляной кислоты париетальными клетками обусловлена трансмембранным переносом протонов, который опосредуется протонным насосом - Н+/К+-АТФазой. ИПП вызывают необратимое ингибирование Н+/К+-АТФазы, поэтому эффективность препаратов этого класса зависит от количества активированных протонных помп и скорости их обновления. Также она определяется площадью под кривой зависимости концентрации ИПП в крови от времени (AUC), зависящей от дозы и биодоступности используемого препарата. Так как синтез Н+/К+-АТФазы представляет собой длительный процесс (обновление половины молекул происходит за 30-50 часов), продукция соляной кислоты при применении ИПП подавляется достаточно долго. Однако первое поступление ИПП в организм не обеспечивает максимального антисекреторного эффекта, так как при этом подавляется лишь часть активированных протонных помп (находящихся на секреторной мембране). В последующем число блокированных молекул Н+/К+-АТФазы увеличивается, что позволяет объяснить нарастание эффекта ИПП к 3-5 дню от начала применения.

Наиболее важным клиническим преимуществом ИПП перед антагонистами Н2-рецепторов и мизопростолом является более быстрое и длительное по времени устранение изжоги и болей за грудиной, в эпигастральной и/или в пилородуоденальной области. В отличие от мизопростола, при приеме которого часть больных отмечает чувство кратковременного жжения за грудиной (по ходу пищевода) и в подложечной области, при приеме ИПП больные не испытывают каких-либо неприятных ощущений. Чаще всего ИПП назначаются больным в виде монотерапии в стандартных терапевтических дозировках.

Авторы различных научных публикаций нередко отмечают преимущества одних ИПП перед другими. Однако анализ результатов 32 исследований, в которых изучалась эффективность ИПП в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и язвенной болезни, показал, что, несмотря на некоторые различия, существующие между ИПП, на сегодняшний день нет убедительных данных, позволяющих говорить о большей эффективности любого ИПП по сравнению с остальными [8].

Наибольшее распространение среди ИПП получил омепразол - первый представитель этого класса на фармацевтическом рынке.

К его достоинствам относятся:
 

высокая клиническая эффективность в плане устранения таких часто возникающих симптомов, как изжога (жжение) и/или боли в эпигастральной и пилородуоденальной областях, а также за грудиной; хорошая переносимость и минимальный риск развития побочных эффектов; относительно невысокая стоимость; большой клинический опыт применения и предсказуемость его клинических эффектов.

Все это позволяет широко использовать омепразол в терапии кислотозависимых заболеваний, включая НПВП-гастропатию.

В настоящее время установлено, что HP-инфекция является важнейшим этиологическим фактором развития язвенной болезни. Не вызывает сомнения и необходимость использования в ее лечении антихеликобактерной терапии. Однако в отношении антихелибактерной терапии при лечении больных с НПВП-ассоциируемыми язвами желудка и ДПК существуют разные мнения. Согласно одной из точек зрения, эрадикация HP не обеспечивает преимуществ при лечении больных, длительно принимающих НПВП, и даже наоборот - удлиняет сроки заживления язв [5], не влияя на частоту язв желудка и ДПК и/или диспепсических расстройств, определяемых к исходу 6 месяцев наблюдения. По мнению других авторов, эрадикация HP показана всем больных с язвами желудка и ДПК, у которых выявляется обсемененность этим микроорганизмом слизистой оболочки желудка.

Можно предположить, что указанное различие позиций обусловлено тем обстоятельством, что у принимающих НПВП больных далеко не всегда в расчет принимается наличие или отсутствие язвенной болезни.

Наши собственные наблюдения [1,2] свидетельствуют о следующем:

возможно развитие язв желудка и ДПК, непосредственно связанных с НПВП (у больных, не имевших в анамнезе язвенной болезни), т. е. существует прямая связь между возникновением язв и приемом НПВП; возможно развитие язв желудка и ДПК на фоне лечения НПВП или после его окончания у пациентов, у которых ранее, по данным анамнеза, уже был установлен диагноз язвенной болезни.

При этом возможны три варианта развития событий:

- имеется обострение язвенной болезни (рецидив), не связанный с применением НПВП;

- прием НПВП способствовал рецидиву язвенной болезни;

- лечение НПВП привело к возникновению язв желудка или ДПК (собственно язвенная болезнь осталась в стадии ремиссии).

В пользу последнего варианта свидетельствует известный факт - HP и НПВП являются независимыми факторами риска. Само по себе возникновение язв - лишь стереотипный ответ организма человека на различные воздействия. По существу, именно способность организма человека в процессе эволюции вырабатывать минимум ответов на разные воздействия помогла ему выжить (впрочем, как и всему животному и растительному миру).

Эрадикация HP, согласно нашим наблюдениям, необходима лишь больным, принимавшим (или принимающим) НПВП и имевшим в анамнезе язвенную болезнь, у которых в период последнего обследования (перед лечением) выявлена обсемененность HP слизистой оболочки желудка.

В подобных случаях омепразол целесообразно использовать в составе одной из альтернативных схем антихеликобактерной терапии первой линии [4]:

омепразол 20 мг, кларитромицин 500 мг, амоксициллин 1000 мг; все препараты 2 раза в день в течение не менее 7 дней; омепразол 20 мг, амоксициллин 1000 мг, висмута трикалия дицитрат 240 мг; все препараты 2 раза в день в течение 10 дней.

При лечении больных, у которых размер язв превышает 2 см, а также пациентов с длительно незаживающими и/или с НР-ассоциированными пенетрирующими язвами (при отказе больных от хирургического лечения и/или наличии противопоказаний к нему) целесообразно сразу начинать квадротерапию: омепразол по 20 мг 2 раза в день в сочетании с висмута трикалия дицитратом по 120 мг 4 раза в день, метронидазолом по 500 мг 3 раза в день и тетрациклином по 500 мг 4 раза в день в течение 7 дней.

После проведения антихеликобактерной терапии больным следует провести ЭГДС для контроля результатов лечения. Если не произошло полного заживления язв, необходимо продолжить лечение омепразолом по 20 мг 2 раза в день в течение еще 3 недель. Целесообразность дальнейшего лечения определяется достигнутыми результатами и состоянием больного. Контроль эрадикации HP проводится через 4-5 недель после окончания антихеликобактерной терапии. Открытым остается вопрос о необходимости применения других вариантов антихеликобактерной терапии у больных, принимающих НПВП и имеющих в анамнезе язвенную болезнь, если провести эрадикацию HP не удалось [4].

По-видимому, ответ на этот вопрос будет получен позднее.

После заживления НПВП-ассоциируемых язв желудка и ДПК больным, которые вынуждены продолжать прием НПВП по поводу основного заболевания, следует проводить профилактические курсы лечения ИПП, независимо от наличия или отсутствия в анамнезе язвенной болезни. Следует подчеркнуть нецелесообразность снижения терапевтических дозировок ИПП. Так, уменьшение дозы омепразола даже до 20 мг в сутки ведет к снижению эффективности профилактики.

В России для лечения больных, страдающих различными кислотозависимыми заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта, используют отечественный препарат омепразола - Гастрозол (ОАО "Фарм-стандарт-Октябрь"). Одна капсула Гастрозола содержит 20 мг омепразола и обеспечивает быстрое и продолжительное подавление секреции соляной кислоты в желудке, устраняет основные симптомы кислотозависимых заболеваний. Возможность применения как в виде монотерапии, так и в составе комплексной терапии, хорошая переносимость и невысокая стоимость обеспечили широкое применение Гастрозола в нашей стране. Особое значение имеет ценовой фактор: значительная часть больных с эрозиивно-язвенными поражениями желудка и ДПК нуждается в длительном лечении.

Сроки повторного проведения профилактических курсов лечения больных, принимающих НПВП, определяются общим состоянием пациентов, наличием или отсутствием симптомов, которые считаются характерными для заболеваний органов ЖКТ, результатами динамических эндоскопических исследований желудка и ДПК, а также используемыми лекарственными препаратами.  

Литература

1. Васильев Ю.В. Болезни органов пищеварения. Блокаторы Н2-рецепторов гистамина. М., 2002. 93 с.

2. Васильев Ю.В. Выбор терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с НПВП // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2004. № 1.

3. Веселова Е.В. Нестероидные противовоспалительные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки (клинико-эндоскопическое исследование) // Автореф. канд. мед. наук. М., 1997.

4. Лазебник Л.Б., Васильев Ю.В. Стандарты диагностики и терапии кислотозависимых заболеваний, в том числе и ассоциированных с Helicobacter pylori // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2004. №2. С. 5-12.

5. Hawkey CL, Tulassay Z, Szczepanski L, et al. Randomised controlled trial of Helicobacter pylori eradication in patients on nonsteroidal anti-inflammatory drugs: HELP NSAIDS study. Helicobacter Eradication for Lesion Prevention. Lancet 1998;352:1016-21.

6. Henry D, Lim L, Garia Rodriguez L, et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual NSAIDs: results of a collaborative metaanalysis. BMJ 1996;312:1563-66.

7 Kelly JP, Kaufman DW, Jurgelon JM, et al. Risk of aspirin-associated major upper-gastrointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product. Lancet 1996;348:1413-16.

8. Vakil N, Fenerty MB. Systematic review Direct comparative trials of the efficacy on proton pump inhibitors in the management of gastro esophageal reflux disease and peptic ulcer. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:556-58.

Фарматека. 2005, № 7, с. 1-4.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru