Кларитромицин в лечении урогенитальных микстинфекций

Н.Н. Луценко, профессор П.В. Козлов
РГМУ

Воспалительные заболевания половых и мочевыводящих органов, этиологическими агентами которых могут быть как патогенные, так и условно–патогенные микроорганизмы, являются одной из наиболее частых причин обращения пациентов к специалистам. Урогенитальные инфекции у женщин приводят к серьезным нарушениям репродуктивной функции и инфекционным осложнениям в виде воспалительных заболеваний органов малого таза, трубного бесплодия и внематочной беременности, также влияют на внутриутробное развитие плода, исход родов и течение послеродового периода. Моноинфекция встречается редко, и в генезе всех патологических изменений, происходящих в организме человека, особенно в урогенитальном тракте, лежат его микстформы.

Так, например, при обследовании 212 больных с трубно–перитонеальной формой бесплодия диагносцировали урогенитальный хламидиоз у 49,5% женщин, а при изучении микробиоценоза цервикального канала у 77,1% пациенток, кроме хламидий, были обнаружены энтерококки, кишечная палочка, уреаплазмы, гарднереллы [6].

Другие авторы отмечают, что при обследовании пациенток с трубным бесплодием у 48% обнаружены хламидии, из них в 44% случаев было сочетание с различными другими инфекционными агентами: с микоплазмами – 13,4%, кишечной палочкой – 8%,Candida albicans – 6%, с различными видами стафилококков – 9,3% и стрептококков – 7,3% [7].

Поражаемости урогенитальными микстинфекциями способствуют оральные и внутриматочные контрацептивы, антибиотики, кортикостероидные гормоны, оперативные вмешательства на гениталиях и др.

Этиология и патогенез

Урогенитальная инфекция в виду общности путей передачи возбудителей в большинстве случаев протекает как смешанная с патогенными (гонококки, трихомонады, вирус простого герпеса) и условно–патогенными возбудителями (уреаплазмы, микоплазмы, анаэробы).

Наибольший интерес вызывают внутриклеточные возбудители, такие как хламидии, микоплазма, уреаплазма. Несмотря на различие биологических свойств этих возбудителей, все они вызывают сходные заболевания урогенитального тракта.

Для них характерны:

· наклонность к длительному хроническому течению, часто латентному;

· отсутствие стойкого иммунитета;

· длительное носительство;

· рецидивирующий характер заболевания;

· многосимптомность;

· наличие атипичных или бессимптомно протекающих форм;

· тенденция к распространению инфекции;

· схожесть и тяжесть осложнений;

· половой путь заражения;

· возможность трансплацентарной передачи этих инфекций плоду и новорожденному.

Хламидии – мельчайшие грамотрицательные бактерии с уникальным внутриклеточным циклом развития, – неспособны сами производить энергию и живут за счет энергии клетки хозяина, которую инфицировали. Жизнедеятельность хламидий осуществляется за счет двух стадий жизненного цикла: инфекционных внеклеточных форм и неинфекционных внутриклеточных форм. Элементарные (инфекционные) тельца инфицируют главным образом клетки цилиндрического эпителия, после чего реструктуируются с образованием метаболически активных ретикулярных телец и, пройдя стадию промежуточных форм, замещаются элементарными тельцами. Полный цикл репродукции хламидий – 48–72 часа.

Микоплазмы относятся к семейству Mycoplasmataceae. Это семейство разделяют на два рода – род Mycoplasma, включающий около ста видов (например, M. hominis, M. genitalium) и род Ureplasma, в котором насчитывается 3 вида (например, U. urealiticum). Проявление патогенного действия микоплазм на организм человека связано с биологическими свойствами: малые размеры, отсутствие клеточной стенки и сходство строения клеточной мембраны с мембранами клеток организма–хозяина, что обусловливает их внедрение в мембрану клеток организма и делает их более защищенными от воздействия гуморальных и клеточных факторов иммунитета.

Этими специфическими особенностями можно объяснить своеобразие этой инфекции, протекающей преимущественно латентно, бессимптомно.

Урогенитальные инфекции имеют высокую контагиозность. Так, например, хламидии выявляются у 80% женщин, бывших половыми партнерами инфицированных хламидиями мужчин. Больные, не имеющие выраженных симптомов болезни, представляют особую эпидемиологическую опасность при этих инфекциях. Инкубационный период при хламидиозе составляет 2–3 недели, а при микоплазмозах от 3 до 5 недель. Основные пути передачи инфекции – половой, контактно–бытовой (редко), вертикальный.

Наряду с острой инфекцией возможно развитие хронического процесса. Тип развития заболевания зависит от состояния иммунитета человека, массивности инфицирования, патогенности и вирулентности инфекционного агента и многих других причин. Осложнениями урогенитальной микстинфекции являются выраженные нарушения иммунорегуляции, связанные в частности, с угнетением уровня Т–лимфоцитов, Т–хелперов, снижением уровня интерферонного статуса больного.

Клиника

Клинические проявления урогенитальных ассоциированных инфекций, вызванных хламидиями, микоплазмами, уреаплазмами достаточно широки: от бессимптомного носительства до выраженных воспалительных явлений.

Бартолинит – воспаление больших желез преддверия влагалища – обычно имеет катаральный характер. Поражаются лишь устья выводных протоков железы, но при смешанной инфекции с гонококками и гноеродными бактериями иногда развивается острый абсцесс большой железы преддверия влагалища с лихорадкой и сильными болями.

Эндоцервицит – частое и типичное проявление урогенитального хламидиоза. Чаще протекает бессимптомно, но иногда отмечаются выделения из влагалища, тянущие боли внизу живота. Вокруг отверстия канала шейки матки образуются эрозии, а из канала вытекают слизисто–гнойные выделения. Нередко в области зева обнаруживаются своеобразные лимфоидные фолликулы (фолликулярный цервицит), не встречающиеся при других урогенитальных инфекциях.

Эндометрит – иногда возникает в послеродовом или послеабортном периоде. В острых случаях температура тела повышается до 38–39°С, появляются боли внизу живота, обильные слизисто–гнойные выделения из канала шейки матки, нарушается менструальный цикл. Эндометрит может протекать хронически, без острых явлений.

Сальпингит – самое частое проявление восходящей инфекции. Воспаление может захватывать яичники (сальпингоофорит). Эти осложнения часто протекают субклинически и выявляются только гинекологом при обследовании в связи с бесплодием. Иногда отмечаются боли внизу живота, выделения из влагалища, нарушения менструального цикла, дизурические явления. При остром сальпингите температура тела повышается до 38–39°С, нарушается общее состояние, повышается СОЭ, выявляется лейкоцитоз и т. д.

Пельвеоперитонит – встречается при восходящей инфекции достаточно часто. Может протекать субклинически и остро, с резкой болью, вначале локализующейся внизу живота, напряжением брюшной стенки, повышением температуры тела и т.д. Острый пельвеоперитонит может быть спровоцирован медицинским абортом, родами, оперативными вмешательствами, обострившими латентную урогенитальную инфекцию.

Урогенитальный хламидиоз у женщин может быть причиной эктопической (внематочной) беременности. Микстинфекция в ранние сроки беременности иногда приводит к самопроизвольному аборту, а инфицирование в поздние сроки – к гипотрофии плода, преждевременному отхождению околоплодных вод, хориоамниониту.

Диагностика

Лабораторная диагностика урогенитальных инфекций разнообразна. Наиболее часто применяют следующие методы диагностики: цитологические, серологические, метод изоляции возбудителя на клеточных культурах.

При выявлении хламидийной, микоплазменной, уреаплазменной инфекции у женщин необходимо обследовать партнеров, находившихся с ними в половом контакте. Одним из самых ответственных этапов диагностики является забор материала.

Именно этот этап должен проводиться в лечебных учреждениях самого широкого профиля, в то время как дальнейшая обработка материала может осуществляться в специализированных лабораториях. Анализ следует брать специальной щеточкой из цервикального канала шейки матки после удаления слизистой пробки.

Простым, но недостаточно чувствительным методом диагностики является окраска материала по методу Романовского–Гимзы. Диагносцировать хламидийную инфекцию с помощью данного метода удается в среднем лишь у 15% мужчин и 40% женщин, особенно при заборе материала из канала шейки матки.

Серологический метод позволяет обнаружить антитела в крови. При острой инфекции диагностическое значение имеют обнаружение специфических антител иммуноглобулинов класса М либо четырехкратное нарастание титров иммуноглобулинов класса G в динамике, через 2 недели. При интерпретации полученных данных нельзя утверждать об инфицированности лишь на основании наличия антител, также как и отрицательные результаты серологических тестов не исключают наличие текущей или перенесенной инфекции.

Согласно рекомендациям ВОЗ (1982) лучшим методом диагностики поражений мочеполового тракта является изоляция возбудителя в культуре клеток, обработанных антиметаболитами. За рубежом в большинстве лабораторий используют культуру клеток Мак–Коя, обработанных циклогексимидом. Через 48–60 часов клетки фиксируют и окрашивают одним из методов или иммунофлюоресцентным методом. Достоинствами этого метода является 100% специфичность и чувствительность. Однако широкому применению этого метода препятствует его сложность, относительная дороговизна, возможность получения результатов не ранее 72 часов.

Иммуноферментный анализ основан на выявлении родоспецифического липополисахарида. Чувствительность составляет 80–95%, специфичность 90%. Преимуществами данного метода является возможность его использования для скринингового обследования.

Молекулярно–биологические методы, в частности, ПЦР–метод, основаны на выявлении ДНК возбудителей в образцах путем гибридизации.

Чувствительность и специфичность данного метода высока (80–100%). Особенностями метода является необходимость специального оборудования. Данные лаборатории требуют строгой сертификации.

Для правильной постановки диагноза и контроля излеченности необходимо сочетание различных методов лабораторной диагностики.

Лечение

Лечение урогенитальных сочетанных инфекций – сложная и трудная задача. Моноинфекция встречается достаточно редко, очень часто она усугубляется ассоциацией с другими инфекциями, передаваемыми половым путем.

При наблюдении 203 женщин, страдавших воспалительными заболеваниями урогенитального тракта и бесплодием, подтверждена высокая частота смешанных инфекций в генезе бесплодия. Авторы обнаружили урогенитальный хламидиоз у 29,5% больных. Хламидиоз у женщин как моноинфекция встречался в 2,5% случаев, а в сочетании с гарднереллезом – в 88,3%, причем из 98 обнаруженных случаев гарднереллеза у больных микстформы с 2 или 3 инфекциями (микоплазмы, уреаплазмы и др.) составляли 61,3% указанных микстформ [2].

Отмечены также высокая степень участия ассоциированных инфекций в возникновении и развитии воспалительных заболеваний органов малого таза, способность микроорганизмов взаимно «отягощать» течение основного заболевания и его исход, трудности, возникающие при лечении ассоциированных форм.

Внутриклеточные возбудители обладают высоким тропизмом к эпителиальным клеткам в очагах поражения и персистируют в особых мембраноограниченных зонах эпителия, что является предпосылкой для переживания возбудителями периода лекарственной терапии и может вести к неудачам в лечении. Это обусловливает применение не только этиотропных, но и патогенетических средств, учитывая возможность перехода заболевания в асимптомное и латентное состояние.

Терапия предусматривает включение в комплекс терапевтических средств иммуномодулятора (тималин, диафенилсульфон и др.), антибиотика и препарата для предотвращения развития кандидозных поражений.

В настоящее время предпочтение отдается антибиотикам, способным к внутриклеточной кумуляции (тетрациклины, фторхинолоны, макролиды).

Остановимся подробнее на группе макролидов, так как они относятся к наиболее безопасным антибиотикам. Они характеризуются небольшим числом побочных эффектов и хорошей переносимостью.

Спектр действия макролидов:

– грамположительные бактерии;

– грамотрицательные бактерии, кроме энтеробактерий;

– внутриклеточные патогенные микроорганизмы (C. pneumoniae, M. pneumoniae, C. trachomatis, M. hominis, M. genitalium, U. urealiticum и др.).

Из группы макролидов особое внимание привлекает кларитромицин (Фромилид) – полусинтетический кислотоустойчивый антибиотик. Следует подчеркнуть, что фармакологической особенностью макролидов, в том числе кларитромицина, является их способность преодолевать клеточные мембраны и накапливаться в клетках макроорганизма, в том числе и в иммунокомпетентных клетках. Высокую клиническую эффективность кларитромицина (Фромилид) связывают с его противовоспалительным эффектом и воздействием на функциональную активность фагоцитов периферической крови, что, вероятно, обусловлено их выраженной антиоксидантной активностью и способностью снижать процессы окислительного метаболизма в фагоцитах, понижая образование супероксидного иона. Кроме того, кларитромицин влияет на процессы иммунного реагирования макроорганизма через изменение синтеза моноцитами и макрофагами важнейших медиаторов иммунного ответа, таких как фактор некроза опухоли, интерлейкины, колониестимулирующий фактор и др., что позволяет считать его антибиотиком с иммуномодулирующим воздействием на организм человека.

Если, например, взять два антибиотика одной группы, таких как кларитромицин и эритромицин, и сравнить их, то первый превосходит второй по фармакокинетике, о чем свидетельствуют лучшее его всасывание в кишечнике, более высокая концентрация в плазме и длительный период полувыведения, а также усиленное проникновение в ткани.

В отношении внутриклеточных возбудителей кларитромицин примерно в 8 раз активнее эритромицина, что обеспечивает более удобное двукратное применение препарата в амбулаторной практике.

Еще в 1988 году в Японии проводилось изучение эффективности кларитромицина у группы больных урогенитальными инфекциями, находившихся под наблюдением ряда клиник и практикующих врачей. По объединенным данным, из 204 больных хламидийным уретритом, получавших кларитромицин в суточной дозе от 200 до 900 мг в течение 3–14 дней, клинический эффект был прекрасным или хорошим у 188, т.е. у 92%. Кроме того, из 116 больных уретритом, вызванным уреаплазмой, излечение было достигнуто у 99, т.е. у 85%.

E. Calzolari и соавторы сообщали о результатах лечения кларитромицином эндоцервицита и эндоуретрита у больных внутриклеточными инфекциями. У 51 (100%) больного результаты ИФА были отрицательными через 7–10 дней после окончания терапии кларитромицином (по 500 мг 2 раза в день 7 дней). Из 64 женщин (контрольная группа), получавших эритромицин (по 1 г 2 раза в день 7 дней), отрицательный результат ИФА в те же сроки имели лишь 88% больных.

Таким образом, кларитромицин (Фромилид) является эффективным средством в борьбе с ассоциированной урогенитальной инфекцией, позволяющим добиться успеха при лечении больных. Дальнейшая работа по использованию кларитромицина может привести к существенному сдвигу в проблеме лечения урогенитальной микстинфекции.

Литература:

1. Делекторский В. В., Яшкова Г. Н., Мазурчук С. А. // Хламидиоз. Бактериальный вагиноз. (Клиника–диагностика–лечение). – М., 1995. – 30 с.

2.Залесский М.Г., Крылова М.П., Сергеева С.М. и др. Полимеразная цепная реакция в диагностике и контроле лечения инфекционных заболеваний: Сб.тр. 2–й Всерос.науч.–практ. конф. М., 1998,36

3. Козлова В. И., Пухнер А. Ф. // Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий. – М., 1995. – С. 174–178.

4. Ковалев В.М., Кривенко З.Ф., Иванова И.П. Акт. проблемы науч. и практ. дерматологии и венерологии. 1994; 5: 66.

5. Мавров И.И., Шатилов А.В. Вестн. дерматол. и венерол. 1994; 4: 15–8.

6.Медведев Б.И., Астахова Т.В., Лысенко С.В. и др. Акуш. И гинекол. 1993,5: 36–9.

7. Ромащенко О.В. Роль хламидийной инфекции в возникновении женского бесплодия: Автореф. дис....канд. мед. наук. Киев, 1989; 21 с.

8. Ревунов В.П. Акт. пробл. науч. и практ. дерматологии и венерологии. 1994; 5: 66

9. Moricawa K, Watabe H, Araake M, Moricawa S. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40 (6): 1366–70.

10. Calzolari E, Ciampaglia G, Steffe M. et al. Drugs Exp Clin Res 1992; 18 (10): 427–30.

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.