Новая мишень для терапии рака: большие межгенные некодирующие РНК и репрессия генов р53-пути

Недавнее открытие более чем тысячи генов, известных как большие межгенные некодирующие РНК (или «lincRNAs»), открыло новый подход к пониманию функции и организации генома. Этот удивительный прорыв получил еще одно подтверждение благодаря открытию того, что десятки таких больших межгенных РНК регулируются геном p53 (наиболее часто мутирующим при раке геном), что дает основание предполагать, что этот класс генов играет решающую роль в развитии клеток и их регуляции.

Результаты, полученные под руководством ученых из медицинского центра Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) и Института Брода (Broad Institute), опубликованы в журнале Cell.

«Мы считаем, что lincRNA-p21 может представлять новый класс больших межгенных РНК-супрессоров опухолей», - говорит старший автор исследования Джон Ринн (John Rinn), доцент кафедры патологии BIDMC и Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School) и младший научный сотрудник Института Брода. «Эти открытия могут привести к идентификации новых биомаркеров и мишеней для антираковой терапии, а также углубить наше понимание механизмов регуляции генов посредством больших межгенных РНК».

Так как центральная роль гена p53 в качестве супрессора рака была описана более 30 лет назад, буквально тысячи научных публикаций были посвящены описанию различных аспектов этой его роли в регуляции клеточного цикла и апоптоза в ответ на повреждения ДНК путем включения и выключения соответствующих генов. Однако промежуточные механизмы, посредством которых р53 выполняет свои функции, до сих пор остаются недостаточно понятными. Эта работа демонстрирует, что несколько десятков lincRNAs являются непосредственными мишенями гена р53, и lincRNA-p21, в частности, отвечает на сигналы р53 подавлением многих генов с целью стимуляции апоптоза.

«Мы были удивлены, обнаружив, что lincRNA-p21, по-видимому, функционирует как глобальный супрессор, регулирующий сотни генов р53-пути», - говорит один из авторов исследования доктор философии Мэйте Хуарте (Maite Huarte). «Эта большая межгенная РНК играет защитную для р53 роль, блокируя другие пути, вмешивающиеся в важнейшую работу этого гена, осуществляющего подавление опухолей посредством апоптоза».

LincRNA-p21 выполняет свою функцию оказания помощи в подавлении экспрессии конкретных генов, взаимодействуя с другими важными факторами клеточного ядра. «Так же как авиадиспетчеры организовывают движение самолетов в воздухе, большие межгенные РНК организуют ключевые клеточные ядерные комплексы», - говорит Ринн. «LincRNA-p21 избирательно связывается с белком hnRNP-K, а затем направляет hnRNP-K к месту его конечного назначения, чтобы заблокировать любые гены, вмешивающиеся в работу р53».

Как бы ни были эти открытия важны для понимания различных форм рака, они имеют гораздо большее значение для общего понимания биологии генома и многих болезней. «Мы знаем, что так называемые транскрипционные факторы могут включить ген, используя транскрипционный механизм, но значительно менее понятно, каким образом они могут его выключить», - говорит Ринн. «Большие межгенные РНК могут быть теми неуловимыми «анти-факторами», которые служат для подавления генов путем перемещения белков по всему геному».

Источник: www.lifesciencestoday.ru