Объяснена связь белков сиртуинов с развитием рака молочной железы

Наиболее распространенный тип рака молочной железы у пожилых женщин – рак с положительными рецепторами эстрогена и прогестерона (ER/PR) – связывается учеными с белком, препятствующим повреждению клеток, возникающему в процессе старения.

Новое исследование, проведенное под руководством адъюнкт-профессора биологии рака, педиатрии и радиационной онкологии доктора Дэвида Гайуса (David Gius) из Онкологического центра Вандербильта-Инграма (Vanderbilt-Ingram Cancer Center), показывает, каким образом дефицит этого белка может заложить основу развития опухолей этого типа.

Результаты работы, опубликованные в журнале Molecular Cell, предоставляют информацию, способную помочь проведению скрининга, а также профилактике и лечению этого распространенного заболевания.

Рак – болезнь, связанная со старением, и большинство его случаев приходится на людей старше 50 лет. Однако лежащие в основе этой корреляции биологические процессы неясны.

«Связь между старением и раком – один из наиболее точно установленных фактов в области исследования рака», - объясняет доктор Гайус.

В конце 90-х годов с увеличением продолжительности жизни животных, содержащихся на диете с ограниченным количеством калорий, были связаны белки, названные сиртуинами. Ученые пришли к выводу, что сиртуины защищают клетки от повреждений, возникающих в процессе старения.

Сиртуины найдены у всех живых организмов, включая человека, у которого 7 различных видов этих белков.

«Когда были открыты сиртуины, стало очевидным, что между генами, определяющими продолжительность жизни, и раком может существовать механистическая связь», - говорит Гайус.

Ранее Гайус и его коллеги создали мышей, у которых отсутствовали некоторые из сиртуинов. В январе прошлого года в журнале Cancer Cell они сообщили, что при выключении Sirt3 – сиртуина, находящегося в митохондриях - у мышей развиваются ER/PR-позитивные опухоли молочной железы, наиболее распространенный тип рака груди у женщин в постменопаузном периоде.

Более того, эти опухоли демонстрировали повышенные уровни свободных радикалов и активных форм кислорода (АФК), включая супероксид – первичный метаболит кислорода в митохондриях. Эти факты давали важный ключ к тому, каким образом дефицит Sirt3 может способствовать развитию таких опухолей.

«Механизмом, по крайней мере, частично, развития у таких мышей рецептор-позитивного рака молочной железы является изменение уровней митохондриальных АФК, в том числе супероксида», - считает Гайус.

Но каким образом отсутствие гена, связанного с долголетием, приводит к повышению уровней АФК, оставалось неясным.

Так как супероксид, как правило, удаляется из клетки с помощью фермента марганцевая супероксиддисмутаза (MnSOD), Гайус предположил, что дефицит Sirt3 может быть связан с неправильной регуляцией MnSOD.

В настоящем исследовании ученые показали, что у мышей с нокаутированным Sirt3 снижена активность MnSOD, несмотря на нормальный уровень этого фермента.

Гайус и его коллеги установили, что фермент MnSOD у мышей с нокаутированным геном Sirt3 аномально модифицирован ацетильной группой у определенной аминокислоты (лизина 122).

Эта аберрантная модификация MnSOD снижает способность фермента к детоксикации и, вероятно, объясняет повышение уровней АФК в опухолях мышей с нокаутированным Sirt3.

«Полученные результаты позволяют предположить, что аберрантная регуляция MnSOD играет определенную роль в развитии рецептор-позитивного рака молочной железы», - уверен доктор Гайус.

Гайус и его коллеги разработали антитело, способное оценить статус ацетилирования MnSOD, что, по их мнению, может использоваться для «скрининга образцов ткани молочной железы для определения, какие женщины подвержены риску развития (рецептор-позитивного) рака или риску его рецидива из-за нарушения регуляции MnSOD».

Кроме того, вещества, мишенью которых является ацетилирование это аминокислоты в MnSOD, могут оказаться полезными в качестве химиопревентивных средств для женщин группы риска развития и рецидивов этих раков, замечает ученый.

Исследование финансировалось грантами Национального института рака (National Cancer Institute) и Министерства обороны (Department of Defense) США.

Источник: www.lifesciencestoday.ru