Обзор возможностей химиотерапии рака желудка

19 октября, 2011 год

767

Профессор А.М. Гарин, к.м.н. И.С. Базин, к.м.н. М.Н. Нариманов
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Несмотря на мировые тенденции снижения заболеваемости раком желудка, этот вариант злокачественных опухолей продолжает терзать человечество. По данным ВОЗ, 755 000 новых случаев рак желудка (РЖ) диагностируется в мире ежегодно, чаще регистрируется только рак легкого. В России рак желудка встречается более чем в 2,5 раза чаще, чем в западноевропейских странах и более чем в 6 раз чаще, чем в США. По показателям смертности от РЖ Россия занимает 1–е место в мире у обоих полов, на 2–ом месте Казахстан, Япония на 4–м месте у мужчин, США на 44–м месте у мужчин и женщин [1].

По показателям смертности от рака желудка Россия занимает 1-е место в мире.

Хирургия – пока единственный метод, способный излечить больных РЖ в I и II (редко в III) стадиях. Лучевая терапия имеет подсобное значение.

Агрессивное течение рака желудка, ранняя диссеминация требуют разработки системных методов лечения этого заболевания.

Прогресс лекарственной терапии РЖ пока весьма скромен, хотя считается, что аденокарциномы желудка в большей степени чувствительны к химиопрепаратам, чем все прочие опухоли желудочнокишечного тракта. Трагедия состоит в том, что обусловленные химиотерапией ремиссии длятся 34 месяца, полные эффекты регистрируются редко.

Набор препаратов, применяемых для лечения рака желудка, включает в себя производные фторпиримидинов (5фторурацил, фторафур, UFT, S1, капецитабин), метотрексат, этопозид, тенипозид, доксорубицин, эпирубицин, митомицин С, кампто, топотекан, цисплатин, оксалиплатин, таксол, таксотер, производные нитрозомочевины. Эффекты в режиме монотерапии регистрировались в диапазоне 525%. Общепринятым подходом к лечению больных РЖ является назначение комбинаций противоопухолевых препаратов, эффект при этом суммируется и достигает 4050%.

В химиотерапии РЖ развивается четыре направления:

адъювантное применение препаратов после радикальных операций;

послеоперационная интраперитонеальная терапия, неоадъювантное назначение лекарств до операций;

химиотерапия диссеминированного РЖ.

Адъювантная химиотерапия

Целью адъювантной химиотерапии является воздействие на микрометастазы РЖ, оставшиеся после хирургического удаления первичной опухоли и макрометастазов (главным образом в лимфоузлах). Критериями эффекта считаются медиана выживаемости и 5летняя выживаемость в исследуемой группе и контроле.

Адъювантные комбинированные программы строились на основе фторурацила, митомицина С, нитрозомочевин.

По существу отрицательные результаты получены при адъювантном назначении следующих комбинаций: семустин + фторурацил, митомицин + UFT, митомицин + фторурацил + цитозар, фторурацил + адриамицин + митомицин. Метаанализ, выполненный в 1993 и 1999 гг., свидетельствовал лишь о небольшом, маргинальном значении вышеуказанных комбинаций для профилактики рецидивов болезни [2, 3].

Из работ с позитивным результатом следует указать на исследование Neri et al., применявших в качестве адъювантной терапии комбинацию фторурацила, лейковорина и эпирубицина. В контроле медиана выживаемости составляла 13,9 мес, в химиотерапевтической группе 20,4 мес; 5 лет выжили соответственно 13 и 25%. Разница была статистически достоверна [4].

В крупном итальянском исследовании (137 больных) было показано, что 2 цикла по схеме ЕАР (этопозид + адриамицин + цисплатин), а затем 2 цикла по схеме фторурацил + лейковорин улучшили пятилетнюю выживаемость по сравнению с контролем всего на 4%. В группе с адъювантной терапией выжили 52%, в чисто хирургической 48%. Однако при раздельном анализе, в случае наличия метастазов в 6 лимфоузлах и менее (N1) и метастазах в 7 и более лимфоузлах (N2) разница была очевидной [5]. При N1 распространении (144 больных) пятилетняя выживаемость составила 61% в группе получавших химиотерапию и 60% в чисто хирургической, при N2 распространении (77 больных) выжили 5 лет после химиотерапии 42% больных (в контрольной группе 22%) [5].

В метаанализе 2000 г. (Floriani et al. рассматривали 19 исследований адъювантной химиотерапии на 3510 больных РЖ) утверждается, что противоопухолевые лекарственные режимы на 17% уменьшили риск смерти по сравнению с хирургическим контролем [6].

Впечатляющие результаты были получены от сочетанной химиолучевой адъювантной терапии. Macdonald et al. в 2000 году представили итоги международного исследования SWOG 9008/Int 0116. на 603 резектабельных больных РЖ. Пациенты в лечебной группе получали 5 циклов химиотерапии фторурацилом и лейковорином и облучение 45 Гр. Медиана выживаемости составила 27 мес в контроле и 42 мес в группе с химиолучевым лечением; 3 года выжили 41 и 52% [7]. Увеличение медианы продолжительности жизни на 15 месяцев серьезная заявка на признание стандартным такого вида адъювантной терапии РЖ.

Внутрибрюшинная адъювантная химиотерапия

При инвазии серозы и опухолевом поражении регионарных лимфоузлов высок риск перитонеальной диссеминации. В абдоминальных смывах находят опухолевые клетки соответственно в 12,4% и 7,5% [8]. В связи с повышением риска при таких находках разрабатывается внутрибрюшинная адъювантная химиотерапия.

Австрийские исследователи Rosen et al. в 1998 г. в результате послеоперационного введения в брюшную полость митомицина добились увеличения медианы выживаемости с 515 дней в контроле до 738 дней [9].

Yu et al. улучшили 2х годичную выживаемость при резектабельном раке желудка с 29,3% в контроле до 38,7% в группе получавших внутрибрюшинно после операции фторурацил и митомицин [10].

Метод внутрибрюшинной профилактики требует дальнейшей разработки.

Неоадъювантная терапия

Предоперационная или неоадъювантная терапия рациональна, поскольку в принципе доказана химиочувствительность раковых клеток желудка. Реалистичной является задача уменьшения стадии заболевания. Толерантность химиотерапии лучше до операции, чем после. Более осмысленным может быть выбор лекарств для последующей адъювантной химиотерапии.

Сохраняется также цель воздействия на микрометастазирование. Критериями неоадъювантной терапии являются непосредственный эффект на опухоль, резектабельность, медиана выживаемости, процент одно и двухгодичной выживаемости, отдаленные результаты. В крупных японских и американских онкологических центрах ранним маркером эффекта считается уменьшение накопления меченой по F18 фтордезоксиглюкозы, определяемое на ПЭТ (позитронноэмиссионной томографии) [11].

Большинство исследований по неоадъювантной терапии РЖ носили пилотный характер. Приводим в таблице 1 некоторые результаты таких исследований.

В 2000 и 2001 гг. появились сообщения об успешном использовании в неоадьювантных режимах таксола и цисплатина, таксотера с цисплатином и фторурацилом, кампто и цисплатина. Однако выполнены они на малом числе больных.

Лечение диссеминированного РЖ

Этап диссеминации РЖ самый трудный для больных. Существует точка зрения у части онкологов, что применение химиопрепаратов в этой фазе заболевания бесполезно. Между тем выполнено несколько кооперированных исследований, в которых сравнивались качество жизни и ее продолжительность при современной поддерживающей терапии и химиотерапии. Поддерживающее лечение включало в себя парентеральное питание, обезболивание, уход и т.д. Медиана выживаемости в этой группе составила 45 мес, а в химиотерапевтических группах (использовались фторурацил, лейковорин, митомицин) медиана выживаемости была вдвое больше [15].

Ниже приведены стандартные схемы химиотерапии, применяемые в настоящее время для лечения метастатического РЖ:

ELF. Этопозид 120 мг/м2, лейковорин 300 мг/м2, фторурацил 500 мг/м2. Препараты вводятся в 13 дни каждые 28 дней. Режим показан для применения у ослабленных больных и пожилых людей. Непосредственный эффект до 48%, полный в 12%, медиана выживаемости 10 мес.

[16].

VLF. Тенипозид 60 мг/м2, 5фторурацил 500 мг/м2, лейковорин 20 мг/м2 13 дни. Лечение повторяли каждые 3 недели. Эффективность составила 23,5%, стабилизация у 52,9% больных. Время до прогрессирования 20 нед. Более года жили 23,5% больных (собственные данные).

ЕАР. Адриамицин 20 мг/м2 1, 7 дни; этопозид 100 мг/м2 в 46 дни; цисплатин 40 мг/м2 во 2 и 8 дни. Цикл повторяется каждые 28 дней. Средняя эффективность 34%, полный ответ до 15%, медиана выживаемости 613 мес [17].

FAMTX. Метотрексат 1500 мг/м2 в/в струйно после гидратации день 1й; фторурацил 1500 мг/м2 в/в инфузия 4 часа через 1 час после введения метотрексата, лейковорин 15 мг/м2 внутрь через 24 часа после метотрексата, каждые 6 часов 3 дня, адриамицин 30 мг/м2 15 день. Цикл повторяют каждые 4 нед. Эффект до 40% больных, в 12% полный. Медиана выживаемости 10 мес [17].

PELF. Цисплатин 40 мг/м2 1 и 5 дни, эпирубицин 30 мг/м2 1 и 5 дни, лейковорин 100 мг/м2 1 и 4 дни, фторурацил 300 мг/м2 1 и 4 дни. Цикл повторяют каждые 28 дней. Общий эффект 51%, в том числе полный 13%. 1 год выжили 30,8%, два года 15,7% больных [18].

MVP и MEP. Митомицин С 5 мг/м2 в 1 и 7 дни, цисплатин 40 мг/м2 2, 8 дни и с 4 по 5й дни вводили тенипозид 60 мг/м2 или этопозид 100 мг/м2. Интервал между курсами 4 нед. Объективный ответ регистрируется в 42,7 и 32,7% случаев. Медиана выживаемости 54 и 44 нед (собственные данные).

TFP. Таксотер 80 мг/м2 1 день, 5фторурацил 300 мг/м2 24 дни, цисплатин 60 мг/м2 5й день. Лечение проводилось каждые 3 нед. Эффективность 46,6%, стабилизация 20% больных. Время до прогрессирования 22 недели. Медиана выживаемости 48 нед. Одногодичная выживаемость была у 26,6% больных (собственные данные)

На ежегодных конференциях ASCO в 2000 и 2001 гг. докладывался опыт комбинированного применения таксотера с цисплатином и фторурацилом (эффект в диапазоне 3652%, 48% по нашим данным, медиана выживаемости 10,4 мес); таксола с фторурацилом в инфузиях, лейковорином и цисплатином (эффект до 70%, медиана выживаемости 1114 мес); кампто с митомицином, цисплатином, фторурацилом и лейковорином (эффект до 50%, медиана выживаемости 8 мес); оксалиплатина с фторурацилом и лейковорином (эффект 46% леченных ранее больных, медиана выживаемости до 11 мес); UFT с цисплатином (эффект у 51,2% больных, медиана выживаемости 8,3 мес); S1 с цисплатином (эффект 76%, медиана выживаемости 8 мес) [19,20].

Заканчивая обзор о современных возможностях химиотерапии рака желудка, обозначим ближайшие ориентиры и цели для развития терапевтических подходов к этой проблеме:

1) В исследованиях по адъювантной терапии следует чаще включать в испытываемые комбинированные режимы таксаны, кампто, оксалиплатин, капецитабин. Чаще нужно практиковать химиолучевые методы.

2) Неоадъювантные схемы, построенные на основе фторурацила и цисплатина, должны стандартно применяться при местнораспространенном РЖ, т.к. они достоверно повышают медиану выживаемости и 2хгодичную выживаемость.

3) Фторурацил, лейковорин, цисплатин, или митомицин остаются основой для создания новых комбинаций для лечения РЖ, которые наращиваются за счет таксанов, кампотецинов или модифицируются за счет оксалиплатина или кселоды.

4) Реальной представляется задача увеличения медианы выживаемости у этой сложной категории больных до 18 месяцев с увеличением одно и двухгодичной выживаемости и улучшения качества жизни.

Литература:

1. Mortality database 1994 1997. World Health Organization 1999.

2. Hermans J., Bonenkamp J., Boon M.C. et al. J. Clin. Jncol 1993: 11: 1441.

3. Earle C.C., Maroun J.A. Eur. J. Cancer 1999; 35: 1059.

4. Neri B., de Leonardis V.,Romano S. et al. Br. J. canc. 1996; 73: 549.

5. Di Bartolomeo M.E., Bajetta E., Bordogna E. et al. Proc. ASCO 2000, ab. 934.

6. Floriani I., Mari E., Cascinu S., et al. Proc. ASCO 2000, AB. 1017.

7. Macdonald J.S., Smalley S., Benedetti J. et al. Proc. ASCO 2000, ab. 1.

8. Hartgrink H.H., Bonenkamp H.J. Van de Velde C.J.H., et al. ESMOEONS Symp. p. 107, Budapest, 2001.

9. Rosen H.R., Jatzko G., Repse S. et al. Clin. Oncol. 1998, 16: 2733.

10. Yu W., Whang I., Suh I. et al. Ann. Surg. 1998; 228: 347.

11. Ichiya Y., Kuwabara Y., Sasaki M. et. al. Ann. Nucl. Med. 1996; 10: 193.