Увеличение проницаемости опухолевых сосудов улучшает доставку лекарственных препаратов

Введение химиотерапевтических препаратов в солидные опухоли является очень серьезной проблемой, так как высокое давление жидкости внутри опухоли препятствует выходу лекарственных препаратов из кровяного русла.

Исследователи из Медицинского центра Университета Калифорнии – Сан-Франциско (University of California, San Francisco Medical Center) разработали новый метод регуляции проницаемости кровеносных сосудов: инактивация некоторых молекул, окружающих кровеносные сосуды, у мышей может временно изменить их проницаемость, увеличивая поступление лекарств в опухоль. Если ученые смогут имитировать этот эффект в человеческом организме, такие молекулы можно будет вводить параллельно с химиотерапевтическими препаратами и контрастными веществами, увеличивая тем самым их поступление в опухоль.

Введение химиотерапевтических препаратов в солидные опухоли является очень серьезной проблемой, так как высокое давление жидкости внутри опухоли препятствует выходу лекарственных препаратов из кровяного русла. Исследователи из Медицинского центра Университета Калифорнии – Сан-Франциско (University of California, San Francisco Medical Center) разработали новый метод регуляции проницаемости кровеносных сосудов: инактивация некоторых молекул, окружающих кровеносные сосуды, у мышей может временно изменить их проницаемость, увеличивая поступление лекарств в опухоль. Если ученые смогут имитировать этот эффект в человеческом организме, такие молекулы можно будет вводить параллельно с химиотерапевтическими препаратами и контрастными веществами, увеличивая тем самым их поступление в опухоль.

Сосуды, обеспечивающие опухоль кровью, более проницаемы, чем питающие здоровые ткани, что приводит к накоплению жидкости. Это является причиной высокого давления жидкости внутри опухолей, что, в свою очередь, препятствует эффективному выходу лекарственных препаратов из кровеносных сосудов в межклеточное пространство, объясняет Лиза Кауссенс (Lisa Coussens), руководитель исследования, опубликованного в Disease Models and Mechanisms.

Кауссенс и ее коллеги обнаружили, что, прицельно воздействуя на окружающий сосуды коллагеновый матрикс, можно контролировать их проницаемость. Подавляя или усиливая активность ряда молекул, задействованных в этом процессе, они нашли фермент, названный матриксной металлопротеиназой 14 (MMP14) и трансформирующий фактор роста бэта (TGF?). Обе эти молекулы стабилизируют кровеносные сосуды в «нормальных» тканях. Уменьшая активность фермента или количество ростового фактора, а также препятствуя взаимодействию клеток с фактором роста, блокируя их рецепторы, ученые добились проницаемости здоровых сосудов и усиления проникновения молекул из опухолевых сосудов, в том числе и в новообразования.

Введение флуоресцентных молекул разных размеров в различные формы рака мышей после блокирования молекулярного пути привело к тому, что около 30% более крупных молекул перешли в опухолевую ткань, по сравнению с 5% без блокады. Более мелкие молекулы проникали в опухоль с той же скорость, что и из не подвергшихся воздействию сосудов, но дольше оставались в ткани, что также может привести к значительному усилению эффективности лекарственных препаратов. Хотя Кауссенс не знает, почему возникла такая задержка, она предполагает, что блокирование молекулярного пути замедляет скорость, с которой лимфатическая система очищает жидкость, содержащуюся внутри опухоли.

Это открытие является «очень интересным и важным», особенно из-за участия TGF?, считает доктор медицины В. Дуглас Фигг (W. Douglas Figg) из Национального онкологического института (National Cancer Institute) в Бетезде. «В идеале мы могли бы использовать его не только для увеличения проницаемости сосудов, но и для более эффективного взаимодействия с другими противораковыми препаратами, которые уже могут блокировать TGF?». Подавление TGF?-взаимодейсвий препятствует развитию опухоли посредством другого механизма, например, ингибирования ангиогенеза, аномального роста кровеносных сосудов, наблюдаемого в некоторых опухолях.

Чтобы оценить возможности такого подхода, ученым еще нужно ответить на ряд вопросов. Введение самих ингибиторов в васкулярную систему опухоли может представлять собой определенную проблему. Хотя их введение хорошо показало себя в данном исследовании, оно может не привести к таким же результатам на людях или на всех типах опухолей, говорит Анант Аннапрагада (Ananth Annapragada) из Университета Техаса (University of Texas), не принимавший участия в данном исследовании. «Идея о том, что систематическое введение ингибитора как по волшебству приведет к его накоплению в нужном месте, может оказаться несостоятельной», - говорит он. «А лекарственные препараты могут нанести вред там, где происходит регенерация тканей, например, в печени. Несмотря на все сказанное, понимание увеличения проницаемости опухолевых сосудов очень важно, и в связи с выходом этого исследования многие начнут работу по его дальнейшей проверке и попытаются преодолеть потенциальные препятствия».

По словам Кауссенс, следующим важным шагом в исследованиях будет доказательство того, что здоровые ткани организма проявляют толерантность к увеличению проницаемости сосудов. Хотя мыши, использованные в проведенных экспериментах, не демонстрировали никаких признаков негативного воздействия лечения, они не оставались в живых достаточно долго, чтобы можно было оценить долгосрочные побочные эффекты.

Так как разработка увеличивает проницаемость даже уже проницаемых сосудов опухолей, ученые считают, что открытый новый путь работает независимо от механизмов, обычно приводящих к повышению проницаемости. Это важно, так как во многих случаях аномальная сосудистая структура сама вносит вклад в агрессивность опухоли, увеличивая приток питательных веществ и позволяя раковым клеткам проникать в кровоток и вызывать метастазы.

И хотя в ходе настоящего исследования ученые не оценивали отдаленные эффекты, Кауссенс считает, что нет веских оснований для того, чтобы ожидать, что блокирование пути сделает рак более агрессивным. «В пределах нескольких часов после введения проницаемость возвращается к норме, так что мы только открываем входное окно для доставки лекарственного препарата. Мы надеемся, что это не окажет на опухоль стимулирующего эффекта, так как изменения в кровеносных сосудах, связанные с метастазированием, происходят гораздо позднее».

Источник:Нанотехнологии в медицине и биологии