Актуальные вопросы лечения язвенной болезни
По данным мировой статистики язвенная болезнь (ЯБ) продолжает оставаться чрезвычайно распространенным заболеванием в большинстве стран. Начиная с 1982 по 1988 год, ряд авторов отметили снижение заболеваемости ЯБ в крупных развитых странах, подчеркивая при этом, что число осложненных форм остается неизменным. В то же время число госпитализированных больных с медиогастральной локализацией язв, язв осложненных кровотечением, либо не изменилось, либо значительно увеличилось. С 1979 года смертность (вне зависимости от локализации язвы) не снижается. В США частота случаев язвенной болезни сохраняется в пределах 2-3 на 1 тыс. населения в год. Заслуживает внимания тот факт, что смертность при медиогастральной локализации язв сохраняется на более высоком уровне, и в значительной мере определяется преимущественно возрастом больных. Изменились условия лечения: многие больные лечатся амбулаторно, минуя стационары.
За последние 10 лет принципы и подходы к лечению язвенной болезни кардинально изменились. Основой для этих перемен стало открытие пилорического геликобактера (НР) и его патогенной роли в развитии хронического гастрита, язвенной болезни, мальтомы и рака желудка. Благодаря этим открытиям язвенную болезнь стали рассматривать как "НР-ассоциируемое заболевание".
Однако до настоящего времени нет общепринятой, четко обоснованной теории патогенеза ЯБ, хотя большинство специалистов выделяют два ведущих фактора патогенеза язвообразования: кислотно-пептический и инфекционный (НР), которые могут воздействовать содружественно, причем НР в большей степени поддерживает хроническое течение язвенной болезни, сохраняя угрозу осложнений и рецидивов.
Хотя никто не может оспаривать факт, что только часть больных, инфицированных НР, заболевает язвенной болезнью и подтверждает постулат о многофакторности патогенеза ЯБ. Поэтому успех в лечении может быть достигнут, лишь при одновременном воздействии на все основные факторы патогенеза: Нelicobacter pylori. Дуоденогастральный рефлюкс, замедленное или ускоренное опорожнение желудка от пищи (снижение буферной роли пищи и усиление закисления луковицы 12-ти перстной кишки). Обратная диффузия Н+ ионов. Повышение массы париетальных клеток и усиление функции гастрин-продуцирующих клеток, агрессивных факторов желудочного сока (повышение продукции соляной кислоты и активности пепсина). Снижение продукции защитных факторов слизистой желудка (снижение содержания компонентов слизисто-бикарбонатного барьера), простагландинов, гастроинтестинальных гормонов - секретина и соматостатина, усиление катаболических процессов в слизистой оболочке желудка и 12-ти перстной кишки.
Задачами консервативного лечения язвенной болезни являются:
1. ЛЕЧЕНИЕ РЕЦИДИВА ЗАБОЛЕВАНИЯ ИЛИ ОБОСТРЕНИЯ.
2. ПРОФИЛАКТИКА РЕЦИДИВОВ И УДЛИНЕНИЕ РЕМИССИИ.
Далее в обзоре будут разделены подходы к фармакотерапии язвенной болезни, в зависимости от наличия инфекции НР.
Лечение ЯБ, не ассоциированной с инфекцией H. pyloriВ литературе, посвященной лечению гастродуоденальных язв (кислотозависимых), к сожалению, нет общепринятых указаний на дифференцированное назначение базисных лекарственных средств, в зависимости от механизма их действия, локализации язвенного дефекта, состояния секреторной функции и моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
Особого внимания заслуживает вопрос о тактике ведения больных с медиогастральными язвами. Наиболее типичные тактические подходы к данной категории больных могут быть сведены к следующим основным моментам (В.Т. Ивашкин, Dr.R. Pounder и многие др.):
1. Рецидивирующие, не осложненные язвы желудка необходимо лечить консервативно. При начале лечения впервые выявленных язв желудка необходимо на 100% быть уверенным в доброкачественности процесса (в среднем мировая статистика указывает, что 9,1% медиогастральных язв - первичноязвенная форма рака желудка).
2. У таких больных необходимо динамическое наблюдение с включением множественных прицельных биопсий, рентгеновского, цитологического исследования. Эндоскопические исследования необходимо проводить с интервалом в 10-15 дней - особенно при использовании мощных антисекреторных препаратов, способных вызывать перестройку слизистой желудка на фоне гипергастринемии.
3. При отсутствии данных, свидетельствующих в пользу малигнизации, необходимо проводить активную "заживляющую" терапию, но не более 4-6 месяцев. При безуспешности данного лечения показано хирургическое лечение.
4. Факт заживления язвы не говорит о ее доброкачественности!!! После рубцевания язвенного дефекта (наиболее целесообразно через 1 месяц) необходима контрольная биопсия из рубца.
5. Целесообразно, чтобы первый этап терапии был "стационарным" (4-6 недель), в дальнейшем возможно амбулаторное наблюдение.
6. Вопрос о хирургическом лечении целесообразно ставить при наличии длительно незаживающих (более 6 месяцев), а также каллезных язвах желудка.
Планируя лечение язвенной болезни, следует выделить основные задачи, которые должен решить врач: - предотвратить рецидив, с потенциальной угрозой осложнения, избавить пациента от болей и других диспептических жалоб, т.е. улучшить его "качество жизни", попытаться представить, что произойдет с больным после основного успешного курса терапии.
По данным большего числа авторов более 90% язв рецидивируют в течение 1-2-х лет, независимо от того какой лекарственный препарат они получали в основной курс лечения. Лучшие показатели отмечаются после курсовой терапии язв ассоциированных с Хеликобактериозом с использованием Де-нола и комбинаций антибактериальных и антисекреторных средств.
Возникает основной вопрос: следует ли настаивать на противорецидивном лечении всех больных язвенной болезнью?
Во-первых, такая терапия требует довольно больших экономических затрат.
Во-вторых, даже длительный многолетний прием препарата не всегда гарантирует от рецидивов и осложнений. В среднем около 20% дуоденальных язв рецидивируют даже на фоне активной противорецидивной терапии.
Более рациональным является выборочный подход к противорецидивной терапии, который предусматривает трехгодичный – при дуоденальной язве, и двухгодичный – при медиогастральной язве, курс лечения с приемом на ночь 150 мг РАНИТИДИНА или 20-30 мг ФАМОТИДИНА следующим категориям больных:
Большинство больных, не имеющих "факторы риска", не должны получать профилактическое лечение. Целесообразно данной группе пациентов проводить "терапию по требованию".
Схемы длительного лечения должны быть доступными и простыми, включать однократный прием одного или двух препаратов, относящихся к базисным средствам (циметидин, ранитидин, омепразол, де-нол). До настоящего времени не определено место омепразола в противорецидивной терапии, что связано, вероятно, с описываемым в опытах на животных "карциноидным синдромом" после длительного назначения препарата.
Кроме того, следует учитывать влияние лекарственных препаратов на морфофункциональное состояние слизистой оболочки желудка и 12-ти перстной кишки (таблица 1).
Таблица 1. Влияние лекарственных препаратов на морфофункциональное состояние слизистой оболочки желудка и 12-ти перстной кишки , Антациды Сукральфат Н2-гистамино-блокаторы Ингибиторы протонного насоса Эзофагит +++ + + ++ Функция кардии +++ + + ++ Воспаление СОЖ +++ +++ + + Темпы репарации + ++ ++ +++ Эрозии (неполные) ++ +++ + + Эрозии (полные) ++ ++ + ++ ДГР +++ + ++ ++ Зона заживления ++ +++ ++ ++ Грануляционная ткань ++ +++ + + Периульцерозное эрозирование - - ++ ++ Дисрегенерация + + ++ +++ Соединительная ткань N N в 1,5 раза Противорецидивный эффект + + ++, ко 2 году +++
Таблица 2. Основные лекарственные формы блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов
Препарат Лекарственная форма Эквивалентные суточные дозы, мг Циметидин (цинамет, тагамет, гистодил, беломет) Таблетки по 200 мг. Ампулы по 200 мг в 2 мл 800-1000 Ранитидин (зантак, раниберл, ранисан, пепторан) Таблетки по 150 мг. Ампулы по 50 мг в 2 мл 300 Низатидин (аксид) Капсулы по 300 мг 300 Роксатидин (роксан, алтат) Таблетки и капсулы по 75 мг 150 Фамотидин (пепсид, квамател, лецедил, гастер) Таблетки по 20 и 40 мг.Суспензия по 40мг/5мл.
Ампулы по 20 мг в 2 мл 40-80
Клиническая фармакология Н2-гистаминоблокаторов
Создание средств, блокирующих Н2-рецепторы гистамина, является одним из крупнейших открытий фармакологии последних десятилетий. Химическая структура большинства Н2-гистаминоблокаторов в той или иной степени напоминает структуру гистамина, что объясняет их основные фармакологические свойства – выполнять функции антагонистов гистаминовых рецепторов париетальных клеток слизистой желудка и тормозить базальную и стимулированную кислотопродукцию.
Фармакодинамика. Н2-гистаминоблокаторы – специфические антагонисты Н2-гистаминорецепторов, т.е. вещества способные "распознать" соответствующие рецепторы, но лишенные "внутренней активности", т.е. способности активировать этот рецептор и инициировать специфическую физиологическую реакцию. Эффект Н2-гистаминоблокаторов характеризуется избирательностью – отсутствием антагонистических свойств в отношении Н1-гистаминорецепторов, М-холинорецепторов и гастриновых рецепторов, расположенных на базальной мембране обкладочных клеток.
Для различных Н2-гистаминоблокаторов характерны значительные различия по показателям "афинности" (сродства к рецепторам), кинетике связывания с рецепторам и диссоциации. Так, например, при сравнении трех наиболее используемых препаратов фамотидин (его активность принимается за 1) в 7-20 раз активнее ранитидина и в 40-50 раз - циметидина.
В соответствии с закономерностями конкурентного антагонизма все блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов оказывают дозозависимое ингибирующее влияние на желудочную секрецию. В больших дозах данные препараты подавляют кислотопродукцию почти полностью. С увеличением дозы возрастает и продолжительность снижения секреции (например, фамотидин в дозах 20, 40 и 80 мг блокирует желудочную кислотопродукцию на 12, 18 и 24 часа, соответственно). При повторном приеме этот эффект, как правило, воспроизводится и выраженной толерантности не возникает. Вместе с тем, следует отметить, что существуют пациенты с гастродуоденальными язвами, резистентные к терапии Н2-гистаминоблокаторами, в этих случаях отмечается рефрактерность к антисекреторному ответу, особенно наглядно проявляющаяся при изучении ночной рН-метрии.
В последние годы появились сообщения, что под влиянием Н2-гистаминоблокаторов изменяются и защитные свойства гастродуоденальной слизи. Курсовое применение ранитидина, фамотидина приводит к повышению образования простагландина Е2 в слизистой желудка и дуоденума.
В зависимости от дозы Н2-гистамино-блокаторов отмечается значительное снижение (на 30-60%) продукции пепсина, но мало изменяется продукция бикарбонатов и слизи. В ответ на подавление кислотопродукции может происходить увеличение выработки гастрина и формируется гипергастринемия, что постепенно может вызвать развитие толерантности к антисекретрному эффекту данной группы препаратов.
Поскольку Н2-рецепторы гистамина представлены в других органах и тканях, наблюдается и внежелудочное действие Н2-гистаминоблокаторов. Ранитидин и фамотидин мало влияют на АД, ЧСС, показатели ЭКГ, но имеются сообщения, что данные лекарственные средства снижают ударный и минутный объемы кровообращения, что относится к их побочному действию. Циметидин, оказывая выраженное антиандрогенное действие, усиливает секрецию пролактина, вытесняет тестостерон из мест его связывания и увеличивает концентрацию данного гормона в сыворотке, способствует уменьшению веса семенников и простаты. Циметидин наиболее активно ингибирует цитохром Р-450 – играющий значительную роль в окислении ксенобиотиков, и в частности многих лекарственных веществ метаболизирующихся в печени.
Фармакокинетика. Все Н2-гистаминоблокаторы при приеме внутрь обладают сравнительно высокой биодоступностью. Максимальные концентрации достигаются, как правило, в течение 1-2-х часов после приема.
У больных с почечной недостаточностью, а также у пожилых больных почечный клиренс циметидина снижается, и препарат может кумулировать.
Показатели фармакокинетики Н2-гистаминоблокаторов приведены в таблице 3.
Показания к применению препаратов:
Таблица 3. Показатели фармакокинетики Н2-гистаминоблокаторов
, Циметидин Ранитидин Фамотидин Низатидин Биодоступность (внутрь), % 62 52 45 98 Время достижения максимальной концентрации, ч 1-2 1-2 1-3,5 - Связывание в плазме, % 19 15 17 - Терапевтическая концентрация, мкг/мл 0,8 0,1 0,013 - Объем распределения, л/кг 1,0 1,3 1,3 - Клиренс, мл/(мин х кг) 8,3 10,4 7,1 - Период полуэлиминации, ч 2,0 2,1 2,6 1,3 Выведение с мочой, % 62 69 67 44
Таблица 4. Рекомендуемые дозировки основных Н2-гистаминоблокаторов
Препарат Лечебные дозы Поддерживающие и противорецидивные дозы, мг (на ночь) Циметидин 1000 мг/сут(200 мг 3 раза днем + 400 мг на ночь) 800 мг/сут (400 мг 2 р/день, 200 мг 4 р/день, 800 мг на ночь)200-400 Ранитидин 300 мг/сут(150 мг 2 р/день, 300 мг на ночь)
150 Низатидин 300 мг/сут(150 мг 2 р/день, 300 мг на ночь)
150 Роксатидин 75-150 мг/сут(75 мг 1-2 р/день)
75 Фамотидин 40-80 мг/сут(20-40 мг 2 р/день, 40 мг на ночь)
20
Перечень препаратов, подвергающихся биотрансформации в печени, активность которой может изменить циметидин: пропранолол, метопролол, лидокаин, нифедипин, диазепам, фенитоин, карбамазепин, варфарин, теофиллин, толбутамид, ибупрофен, петидин, галотан, трициклические антидепрессанты и др.
Остро возникшие критические состояния (обширные травмы, сепсис и т.п.) часто осложняются изъязвлением верхних отделов ЖКТ или желудочно-кишечным кровотечением.
Таблица 5. Рекомендуемые дозировки для внутривенного введения Н2-гистаминоблокаторов
Препараты Дозировки Циметидин (гистодил) 300 мг/час Ранитидин (раниберл) 50 мг/час Фамотидин (квамател) 40 мг/час Низатидин 75 мг/час
Методы, позволяющие выявить наличие НР, можно подразделить на две большие группы - инвазивные и неинвазивные:
Инвазивные (ФГС, биопсия)
Неинвазивные
Прежде, чем планировать программу эрадикационной терапии НР, необходимо учесть основные параметры антибактериальных средств используемых в различных схемах, необходимо знать, насколько возбудитель чувствителен к данному препарату, что характеризует минимальная подавляющая концентрация для 90% микроорганизмов (МПК90). Важной характеристикой антибактериального средства является, так же, степень проникновения в клетку НР и устойчивость в кислой среде желудка, при этом эффективность эрадикации не должна быть ниже 80%.
Важно отметить, что применение антибактериальных препаратов резко снижает количество НР в слизистой оболочке и поэтому сразу после окончания курса терапии, даже в случае малой эффективности курса, НР не обнаруживается в биоптатах и, как правило, тесты дают ложноотрицательный ответ (при использовании инвазивных методов диагностики). Применение современных ингибиторов желудочной секреции приводит к перераспределению НР по слизистой оболочке, – бактерии элиминируются из антрального отдела в тело и дно желудка.
Таблица 6. Характеристика антибактериальных средств, воздействующих на H.pylori
Препарат МПК мг/л Степень проникновения в клетку Эффективность в кислой среде Пенициллин 0,03 + -- -- Ампициллин 0,03 ++ - Амоксициллин 0,03 ++ -- -- Цефуроксим 0,12 + -- -- Цефалексин 0,50 ++ -- -- Эритромицин 0,25 ++++ -- -- -- Офлоксацин 0,25 +++ -- -- Ципрофлоксацин 0,12 +++ - Фуразолидон 0,25 + - Гентамицин 0,25 ++ -- -- Тетрациклин 0,25 +++ -- -- Метронидазол 4,00 ++ + + Де-нол 16,00 +++ + +Таблица 7. Наиболее часто применяемые схемы эрадикационной терапии язвенной болезни ассоциированной с инфекцией Н. pylori
СХЕМА кол-во таблеток в день Длительность Эффективность/частота рецидивов за 1-й год Стоимость,в $ Де-нол (4 таб/день) Амоксициллин (500 мг/4 раза) Кларитромицин (500 мг /3 раза) Фамотидин (40 мг/на ночь) 12 14 дней >90% / 7,7% 77.0 Де-нол (4 таб/день) Амоксициллин (500 мг/4 раза) Метронидазол (250 мг /4 раза) Фамотидин (40 мг/на ночь) 13 14 дней >90% / 15,5% 15.1 Де-нол (4 таб/день)Тетрациклин (500 мг/4раза)
Метронидазол (500 мг/3 раза)
Омез (20 мг/2 раза) 16 7 дней >90% / 17,4% 5.6 Де-нол (4 таб/день) Тетрациклин (500 мг/4раза) Метронидазол (250 мг/4 раза) Фамотидин (40 мг/ на ночь) 17 10-14 дней >90% / 18,2% 6.6 -9.3 Омез (40 мг/1 раз) Амоксициллин (500 мг/3 раза) Метронидазол (500 мг/3 раза) 9 14 >90% / 23,5% 9.8 Кларитромицин (500 мг/3 раза) Омез (40 мг/1 раз) 5 14 >63-80% / 36,9% 66.8 Омез (20 мг/ 2 раза)
Амоксициллин (1000 мг/2 раза) 6 10-14 37-90% / 39,4-20,0% 7.0-9.5 Пилорид (Ранитидин висмут цитрат) (по 400 мг/2 раза)
Кларитромицин (500 мг/3 раза) 7 14 >82% / 8,3% *Официально рекомендована FDA >80 Кларитромицин (250 мг/2 раза)
Метронидазол (500 мг/2 раза)
Омез (20 мг/2 раза) 8 14 >88% / 16,9% 25.8
Считается, что мощная антисекреторная терапия приводит к уменьшению общего количества НР, и проводимая во время курса или после его окончания инвазивная диагностика может также давать ложноотрицательный ответ (особенно если биоптаты берутся только из антрального отдела желудка).
1. Диагностика эрадикации должна осуществляться не ранее 4-6 нед. после окончания курса антихеликобактерной терапии.
2. Диагностика эрадикации осуществляется, как минимум, двумя из указанных диагностических методов, причем при использовании методов с использованием биопсии (бактериологический, морфологический, уреазный) необходимо исследование 2-х биоптатов из тела желудка и 1-го из антрального отдела.
3. Цитологический метод для установления эрадикации неприемлем.
4. Серологические методы для контроля эффективности терапии мало пригодны, так как даже после эрадикации НР антихеликобактерные антитела продолжают циркулировать в крови длительное время.
Антихеликобактерная терапия показана следующим группам пациентов (при подтверждении наличия инфекции НР):
Лечение асимптоматического носительства НР с целью снижения риска злокачественного перерождения слизистой желудка не рекомендуется. Остается нерешенной проблема эрадикационной терапии у больных с неязвенными диспепсиями. Терапия язвенной болезни при наличии инфекции Н.pylori должна осуществляться по следующим принципам:
Наиболее часто используемые схемы, с указанием их эффективности приведены далее в таблице 7.
Неэффективность двойных режимов терапии Хеликобактерной инфекции (амоксициллин + метронидазол или тинидазол + тетрациклин), а также курсы однонедельной тройной терапии, при наличии первичной резистентности к метронидазолу, были доказаны в многочисленных исследованиях. По данным Л.В.Кудрявцевой в России (1997 год) первичная резистентность к метронидазолу определяется в 30% случаев, а при повторных курсах лечения - практически в 100% случаев. Частота эрадикации НР при этом составляет от 20 до 60%. Наиболее частой ошибкой при лечении больного с ЯБ является назначение метронидазола в качестве дополнительного препарата (вне схем эрадикации) вместе с гистаминоблокаторами, де-нолом или в качестве монотерапии. Резистентность к нитроимидазолам может различаться в зависимости от региона и популяции, поэтому, несомненно, желательным является возможность определения исходной чувствительности к данным препаратам. За последние 3-5 лет несколько увеличился процент резистентности к макролидам, в том числе, к кларитромицину и составляет в различных регионах от 0 до 10%.
С целью преодоления развития резистентности штаммов НР к антибактериальным препаратам рекомендуется соблюдение следующих принципов:
1. Если используемая схема не приводит к наступлению эрадикации, повторять ее не следует.
2. Если используемая схема не приводит к наступлению эрадикации, это означает, что бактерия приобрела устойчивость к одному из компонентов схемы (нитроимидазолам, макролидам).
3. Если неоднократное изменение схем не приводит к эрадикации , следует определять чувствительность НР к каждому из используемых антибиотиков.
4. Появление НР у больного спустя год после лечения следует расценивать как рецидив инфекции, а не реинфекцию. При появлении рецидива инфекции необходимо применение квадро-терапии. В случае наличия инфекции НР полагают, что реинфекция имеет место только тогда, когда доказано генетическое различие штаммов микроба.
Обострение или впервые выявленная язвенная болезнь:
1-2 недели.
Антихеликобактерная терапия (тройная или квадро)
до 4-6 недель.
Долечивание (Н2-гистаминоблокатор или омепразол)
через 4-6 недель после прекращения лечения.
ЭРАДИКАЦИЯ (НР-отрицат.), на фоне клинико-эндоскопической ремиссии
комплексная терапия - от 8 недель до года.
(Н2-гистаминоблокаторы, антациды, вентер, режим, диета).
эндоскопический контроль через 1 год, контроль эрадикации.
НР-отриц. НР-полож. (реинфекция) комплексная терапия Эрадикационная терапия (новые схемы)
контрольные эндоскопии и контроль реинфекции каждые 6 мес.
Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru
Medcentre.com.ua Медичний інформаційний ресурс 
Коментарі