Эзомепразол (нексиум) в лечении функциональной диспепсии у детей по данным суточного рН-мониторирования

А.А. Звягин, П.Л. Щербаков, А.В. Почивалов, В.В. Кашников

Введение

Лечение заболеваний верхнего отдела пищеварительного тракта до настоящего времени является актуальной проблемой педиатрической гастроэнтерологии ввиду высокой распространенности данной патологии, с одной стороны, а с другой – постоянно расширяющихся возможностей врача в выборе антисекреторных фармакологических препаратов [2, 3, 9]. Борьба с секрецией соляной кислоты в желудке всегда была важнейшим компонентом терапии кислотозависимых заболеваний, но появление на фармацевтическом рынке и широкое практическое применение ингибиторов желудочной секреции привело к значительному прогрессу в терапии патологии, при которой главным патогенетическим фактором является соляная кислота.

В клинической практике известны три группы препаратов-ацидосупрессоров. Холинолитики, в том числе селективные (пирензепин), на сегодняшний момент утратили свое значение в связи с отсутствием значимого влияния на уровень интрагастральной кислотности [1]. Н2-блокаторы второго (ранитидин) и третьего (фамотидин) поколений продолжают применяться с большей или меньшей, по мнению разных авторов, эффективностью [1, 4, 11].

Перспективными, высокоэффективными и безопасными для детей являются ингибиторы протонной помпы (ИПП) [12, 14]. Их антисекреторный эффект связан с ингибированием Н+К+АТФ-азы – фермента, находящегося в мембране секреторных канальцев париетальной клетки, в результате чего прерывается конечная стадия секреции Н+ в просвет желудка.

Следует отметить три важных обстоятельства, имеющих особое значение для педиатрии:
 

препараты данной группы обладают селективным действием, так как из всех клеток организм избирательно накапливаются исключительно в секреторных канальцах париетальной клетки; данные препараты вызывают обратимое блокирование Н+К+АТФ-азы, так как быстрое естественное обновление протонных помп восстанавливает кислотопродуцирующую функцию; блокирование протонной помпы приводит к универсальному антисекреторному эффекту при любом характере стимуляции желудочной секреции (холинергической, гастриновой, гистаминовой).

На сегодня известны шесть представителей класса ИПП: омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол, тенатопразол, но используются в педиатрической практике не все из них. Наиболее широкое многолетнее и изученное применение имеет омепразол. Возможности рабепразола, эзомепразола, пантопразола активно изучаются, в том числе и в России [6, 7, 14]. По химическому составу омепразол, лансопразол, пантопразол и рабепразол являются рацемическими смесями S- и R-оптических изомеров, а эзомепразол представляет собой стабильный S-изомер. Отличия в составе привели и к отличиям в фармакокинетике и фармакодинамике эзомепразола, которые сводятся к большей биодоступности, меньшей степени гидроксилирования с участием цитохрома Р450, более низкому клиренсу, большей выраженности и длительности антисекреторного эффекта [5].

По особенностям клинически значимых эффектов и фармакологии эзомепразол претендует представлять новое – второе – поколение ИПП.

Результаты лечения эзомепразолом язвенной болезни, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у взрослых свидетельствуют не только о высокой эффективности данного медикамента, но и о его безопасности, а также превосходстве над омепразолом по основным клиническим критериям. Первый и ограниченный опыт применения эзомепразола у детей и подростков в нашей стране показал как позитивные [14], так и средние [7] результаты.

Учитывая изложенное, целью настоящего исследования было изучение возможностей эзомепразола в терапии функциональной диспепсии (ФД) у детей по данным суточного рН-мониторирования.

ФД относится к кислотозависимым заболеваниям и согласно II Римским критериям представляет собой комплекс расстройств, включающий боли или ощущения дискомфорта в эпигастральной области, связанные или не связанные с приемом пищи, чувство переполнения в подложечной области после еды, раннее насыщение, тошноту, рвоту, отрыжку, непереносимость жирной пищи и т.д., не связанных с нарушением функции кишечника, сохраняющихся в течение 12 нед на протяжении 12 мес, при котором в процессе тщательного обследования не удается выявить какое-либо серьезное органическое заболевание [12].

Материал и методы

Под наблюдением находились 11 детей 8–12 лет (девочек – 7, мальчиков – 4), у которых в соответствии со II Римскими критериями установлен диагноз ФД.

Все они находились на стационарном обследовании и лечении (5 человек – в ГУЗ «Детская клиническая больница на ст. Воронеж-1», 6 человек – в МУЗ «Городская детская клиническая больница № 1»).

У 6 пациентов единственной жалобой были эпигастральные боли сильной или средней интенсивности, в связи с чем у них диагностирован язвенноподобный вариант. Кроме болей в эпигастрии, пациентов беспокоили также тошнота (5 человек), отрыжка (3 человека), изжога (3 человека), рвота (2 человека), на основании чего диагностирован неспецифический вариант. По результатам эзофагогастродуоденоскопии выявлены (согласно минимальной стандартной терминологии [8]): эритематозная гастропатия и дуоденопатия у 6 человек, застойная гастропатия у 4 человек, антральная гипертрофическая гастропатия у 1 ребенка, недостаточность кардии без эзофагита имелась у 3 пациетов. Хеликобактерпозитивными (по результатам уреазного теста, хелик-теста) были 8 детей.

Всем больным проведена суточная рН-метрия с использованием системы «Гастроскан-24» (НПП «Исток-система», г. Фрязино) на базе НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Воронеж-1». рН-метрию проводили в первый день приема эзомепразола. Выбор первого дня для контроля рН не случаен. Хорошо известен факт увеличения антисекреторного действия ИПП в течение первых дней приема, в связи с чем рН-мониторирование во многих исследованиях проводят на 3–5-й дни. В то же время одним из клинически значимых эффектов антисекреторных средств является быстрое купирование симптоматики, в результате чего уже в 1–2-й дни лечения пациент отмечает значительное уменьшение или даже ликвидацию болей. Поэтому представляет интерес изучение антисекреторного эффекта именно впервые принятой дозы эзомепразола, а также возможность купирования выраженного болевого синдрома в первый день лечения. Препарат назначали однократно в общепринятой возрастной дозировке (1 мг на 1 кг массы тела в сутки).

При оценке действия учитывались следующие показатели:

эффект первой дозы – наличие антисекреторного действия (повышение внутрижелудочной рН > 4,0) или резистентности (отсутствие повышения рН) после впервые принятой дозы; латентный период – время от момента приема препарата до подъема интрагастрального рН > 4,0; продолжительность эффективного антисекреторного действия (ЭАД) – продолжительность действия препарата по отрезку времени с интрагастральной рН > 4,0; средний рН эффективного антисекреторного действия; – продолжительность рН > 6,0 за время эффективного антисекреторного действия; эффективность действия – процент времени с рН > 4,0 в течение суток.

Результаты и обсуждение

В базальных условиях, когда на протяжении 1,5–2 ч до приема препарата регистрировались исходные показатели рН, у 7 из 11 больных (63,6%) имелось гиперацидное состояние (рН = 0,8 +- 1,5), у 4 (36,4%) – нормацидное (рН = 1,5 +- 2,0).

Суточное мониторирование рН показало, что антисекреторное действие впервые принятой дозы эзомепразола наблюдалось у 9 детей (81,8%). Резистентными к первой дозе оказались 2 человека (18,2%), из них один к 20 мг, другой – к 40 мг препарата. В качестве примера эффективного действия приводим рН-грамму 9-летней девочки (рис. 1). Хорошо видно, что после однократного приема эзомепразола в 10.30 отмечается выраженное стойкое продолжительное повышение рН более 4,0 с базального уровня 1,5–2,0 в течение 11 ч, максимальное значение рН достигает 8,0–8,5.
 

 

Рис. 1. рН-грамма 9-летней девочки. Пример эффективного действия эзомепразола

На рис. 2 показан пример резистентности к эзомепразолу, выявленной у мальчика 8 лет. Резистентность к ИПП представляет собой известный, но относительно редкий феномен, в основе которого лежит индивидуальная вариабельность ответа у различных субъектов [10]. Причиной резистентности часто является использование недостаточной дозы ИПП, а преодоление ее достигается увеличением дозы, в результате чего наступает полный контроль внутрижелудочной кислотности. На рис. 2 видно, что после первого приема 20 мг эзомепразола в 11.00 в теле желудка показатели рН не изменились и сохранялись в пределах 1,5–2,0 до 15.00, когда ребенку было повторно дано 20 мг препарата.

 

Рис. 2. рН-грамма 8-летнего мальчика. Пример резистентности к эзомепразолу

Дальнейшее динамическое наблюдение за интрагастральной рН показало, что антисекреторный эффект и на повторный прием препарата отсутствовал. Учитывая это, а также сохранение эпигастрального болевого синдрома, в 21.00 ребенок принял еще раз 20 мг эзомепразола, после чего отмечено значимое продолжительное повышение рН до 8,5–7,0. Таким образом, можно констатировать, что у пациента 8 лет имелась резистентность к эзомепразолу, которую удалось преодолеть повышением дозы свыше возрастной. В этой связи важно еще раз подчеркнуть безопасность данного лекарственного средства, связанную с описанными в начале особенностями.

Вероятно, с феноменом резистентности встречались и другие исследователи [7], которые отметили на третьи сутки приема препарата у некоторых больных среднесуточную рН в пределах 0,9–1,9 при двукратном приеме обычной возрастной дозы.

Представляют интерес количественные данные по характеристике антисекреторного действия (таблица).
 

Таблица 1. Показатели антисекреторного эффекта эзомепразола в первый день приема у детей с ФД

Доза эзомепразола, мг Латентный период, мин Продолжи-тельность, мин Средний рН Эффектив-
ность действия, % рН > 6,0
Продолжи-тельность, мин рН > 6,0
% от ЭАД
  20 (n = 5) 65,0 427,4 4,3 29,7 85,8  18,0 40 (n = 4) 86,5 856,5 5,8 47,0 346,7
  40,0

 Из таблицы видно, что после первого приема 20 мг эзомепразола рН = 4,0 достигается в среднем через 65 мин.

Длительность латентного периода колебалась в очень широком диапазоне и отличалась у различных больных в несколько раз (min 25, max 99). ЭАД продолжалось 427 мин (min 260, max 540), средний показатель рН при этом составил 4,3 (min 3,7; max 5,8). В целом эффективность действия за сутки достигала 29,7% (min 18,1; max 37,5). Важно отметить, что повышение рН до нейтральных и щелочных значений наблюдалось не у всех больных и в среднем составляло 85,8 мин (min 0, max 224) или 18,0% (min 0, max 44,5) всего антисекреторного действия.

Впервые принятые 40 мг эзомепразола вызывали повышение рН до 4,0 через 86,5 мин, также с большими индивидуальными колебаниями (min 21, max 180). Продолжительность ЭАД достигала 856,5 мин (min 660, max 1350) при среднем рН = 5,8 (min 5,2; max 6,8). Эффективность действия составила 47,0% (min 43,8; max 50,4). Повышение рН более 6,0 отмечалось у всех больных, сохраняющееся в среднем 346,7 мин (min 86, max 591), или 40,0% (min 11,8; max 68,1) ЭАД. Полученные данные показывают, что использование в качестве первой дозы однократно 40 мг эзомепразола у детей младшего школьного возраста приводит к более выраженному антисекреторному действиию как по силе, так и по продолжительности. Это закономерный и объяснимый результат, так как известна дозозависимость ацидосупрессии ИПП, характерная и для эзомепразола. Клиническое значение полученного результата состоит том, что применение эзомепразола однократно в дозе 1 мг на 1 кг массы тела в сутки позволяет, во-первых, уже с первого дня лечения получить продолжительный антисекреторный эффект – не менее 11 ч, тем самым добиться быстрого болеутоляющего действия; во-вторых, также с первого дня создать оптимум для антихеликобактерной терапии, если она показана.

Из числа обследованных один ребенок заслуживает особого внимания, так как у него зафиксировано действие эзомепразола в течение 22 ч, что в 2 раза превышает результаты аналогичной дозы у других пациентов. рН-грамма этого больного приведена на рис. 3. На графике видно, что в теле желудка после приема эзомепразола в 11.00 рН быстро повышается до 6,5–7,0 и сохраняется более 4,0 до окончания исследования в 09.00 следующего дня. Общая продолжительность действия эзомепразола в данном случае составила 1 350 мин с двумя эпизодами ночного кислотного прорыва продолжительностью 1 ч 15 мин и 1 ч 40 мин.
Под ночным кислотным прорывом понимают фармакологический феномен провала рН < 4,0 ночью в период с 22.00 до 06.00, длящийся, как минимум, 1 ч [14]. Ночной кислотный прорыв отмечается при использовании в адекватных дозах всех ИПП как у здоровых добровольцев, так и у больных. Он не связан с феноменом резистентности, может протекать как бессимптомно, так и сопровождаться различными проявлениями, ассоциированными с соляной кислотой и ее забросом в пищевод. Из 9 детей, у которых получен антисекреторный эффект, ночной кислотный прорыв мы наблюдали лишь у 2 больных: у мальчика 12 лет (рис. 3) и у девочки 8 лет (рис. 4).

 

Рис. 3. рН-грамма мальчика у которого зафиксировано действие эзомепразола в течение 22 ч

 

Рис. 4. рН-грамма 8-летней девочки. Пример ночного кислотного прорыва

На рис. 4 видно, что после второго приема эзомепразола в 21.30 происходит повышение рН до 6,5–7,0, однако оно нестойкое, наблюдаются множественные эпизоды снижения рН продолжительностью до 30–60 мин, особенно с 02.30. Таким образом, феномен ночного кислотного прорыва, описанный у взрослых, встречается и у детей с ФД, и частота его, по данным исследования, составляет 22%, что значительно реже, чем у взрослых, у которых его частота достигает 70–80%.

Осторожное использование в педиатрической практике новых блокаторов Н+ К+АТФ-азы связано не только с ограниченностью опыта применения, но и с настороженностью педиатров в отношении развития у детей побочных реакций при их применении. Наблюдения за детьми, получавшими эзомепразол, не выявили каких-либо побочных реакций, что свидетельствует о хорошей переносимости данного препарата.

Выводы

Проведенное суточное мониторирование интрагастрального рН позволяет сделать следующие выводы:
 

У детей младшего школьного возраста, страдающих ФД, эзомепразол (нексиум) уже с первого дня обеспечивает быструю и продолжительную супрессию кислотообразующей функции желудка и эффективно купирует эпигастральную боль. У некоторых детей с ФД при использовании эзомепразола могут наблюдаться бессимптомные эпизоды ночного кислотного прорыва, а также резистентность к препарату, которая преодолевается при безопасном увеличении дозы сверх возрастной.

Литература

Горбаков В.В., Макаров Ю.С., Голочалова Т.В. Сравнительная характеристика антисекреторных препаратов различных групп по данным суточного рН-мониториро­вания // Леч. врач. 2001. № 5–6. С. 11–13. Детская гастроэнтерология (избранные главы) / Под ред. А.А. Баранова, Е.В. Климанской, Г.В. Римарчук. М., 2002. 592 с. Запруднов А.М. Лекарственные средства в детской гастроэнтерологии. М.: Смит Кляйн Бичам, 1996. С. 15–35. Звягин А.А., Щербаков П.Л., Почивалов А.В. Эффективность однонедельной монотерапии антисекреторными препаратами функциональной диспепсии у детей // Педиатрия. 2005. № 2. Исакова В.А. Эзомепразол (нексиум): его свойства и применение в гастроэнтерологии: Пособие для врачей. М., 2002. 24 с. Корниенко Е.А., Клочко О.Г. Сравнительная эффективность ингибиторов протонной помпы у детей // Эксперим. и клинич. гастроэнтерология. 2003. № 6. С. 72–75. Корниенко Е.А., Щербаков П.Л. Опыт применения париета (рабепразола) у детей до 10 лет // Рус. мед. журн. 2004. № 3. С. 144–146. Минимальная стандартная терминология в эндоскопии пищеварительной системы: Пособие для врачей. М.: Бизнес-школа «Интел-синтез», 2001. 80 с. Пайков В.Л. Фармакотерапия в детской гастроэнтерологии. СПб.: Лань, 1998. С. 15–43. Пасечников В.Д. Ключи к выбору оптимально ингибитора протонной помпы для терапии кислотозависимых заболеваний // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2004. № 3. С. 32–40. Савво В.М. Лечение гастродуоденальной патологии у детей с применением Н2-блокаторов гистамина // Актуал. проблемы абдоминальной патологии у детей: Материалы Х конгр. дет. гастроэнтерологов России. Москва, 19–21 марта 2003 г. Рус. мед. журн. Т. 11. 2003. С. 100. Хавкин А.И., Рачкова Н.С., Жихарева Н.С., Ханакаева З.К. Перспективы применения ингибиторов протонной помпы в педиатрии // Рус. мед. журн. 2003. № 3. С. 134–137. Шептулин А.А. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении синдрома функциональной диспепсии // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2003. № 1. С. 19–25. Щербаков П.Л., Потапов А.С., Хавкин А.И. и др. Терапия кислотозависимых заболеваний органов пищеварения у детей // Вопр. соврем. педиатрии. 2005. № 1. С. 20–23.

 

 

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru