Синдром Ларона: гормон роста - секрет здорового старения?
Мутация в молекулярном пути, связанном со старением, вызывает карликовость, но может защитить от рака и диабета. Согласно исследованию, опубликованному в Science Translational Medicine, группа эквадорцев с синдромом Ларона может нести в своих генах секрет здорового старения.
У группы эквадорцев, живущей на юге страны, ученые уже давно диагностировали синдром Ларона - состояние, вызванное мутацией в гене, кодирующем рецептор гормона роста (growth hormone receptor, GHR) – белок, связывающий гормон роста и, в конечном итоге, приводящий к синтезу инсулиноподобного фактора роста 1 (insulin-like growth factor I, IGFI), ответственного за рост и деление клеток. Высокие уровни IGFI, как доказано многочисленными исследованиями, вовлечены в развитие рака и диабета 2 типа, а низкие приводят к увеличению продолжительности жизни практически всех лабораторных животных – от дрожжей и червей до мышей.
У членов эквадорской группы с синдромом Ларона почти никогда не развиваются рак и диабет. Ученые предполагают, что эта мутация, возможно, активирует тот самый молекулярный путь, который защищает от повреждения клетки и увеличивает продолжительность жизни лабораторных животных.
«Почти все, что мы нашли у этой сотни людей и их предков, уже показано на мышах», - говорит Вальтер Лонго (Valter Longo), молекулярный генетик из Университета Южной Каролины – Лос-Анджелес (University of Southern California), возглавлявший исследование.
Лонго очень хотел проверить, играет ли этот путь, тесно связанный с процессом старения у лабораторных животных, такую же роль в организме человека.
Поиск привел его к Хайме Гевара-Агирре (Jaime Guevara-Aguirre), эндокринологу из Института эндокринологии, метаболизма и репродукции (Institute of Endocrinology, Metabolism and Reproduction) в Кито (Quito), Эквадор. В течение последних 22 лет Гевара-Агирре отслеживал состояние здоровья 99 лиц с карликовостью наряду с 1600 их родственников, не несущих мутации в гене рецептора фактора роста.
Рост лиц с мутацией составляет от 1 до 1.2 метра, что объясняется ограниченной способностью их организма использовать гормон роста.
Интересно, что, не имея диабета, участники исследования отличаются повышенным уровнем ожирения. Такая же картина наблюдается и у мышей. «Они защищены от резистентности к инсулину и диабета, но страдают небольшим ожирением. Реакция мышей и людей на одно и то же генетическое изменение поразительно похожа», - отмечает Лонго.
Из 99 человек с синдромом Ларона, участвующих в исследовании, умерло 9. Ни один из них – так же как и из их родственников с этим синдромом, умерших до начала исследования – не умер от рака или осложнений диабета 2 типа. Рак развился только у одного человека – в 2008 году женщине была удалена злокачественная опухоль яичника, после чего признаков заболевания не наблюдалось. Между тем, среди их родственников без мутации раком и диабетом было вызвано 25 процентов смертей (20 и 5 соответственно).
Но в отличие от лабораторных животных с мутациями в гене инсулиноподобного фактора роста 1, таких как мыши-«карлики», живущие на 50 процентов дольше, чем нормальные мыши, эквадорцы с мутациями в гене рецептора гормона роста не живут дольше своих родственников, не несущих этой мутации. Вместо этого они часто умирают от несчастных случае и причин, связанных с алкоголем, а также расстройств, выражающихся в судорогах, таких как эпилепсия. Особенно это относится к мужской части популяции.
«Мы были очень разочарованы», - говорит Лонго. «Мы надеялись увидеть хотя бы что-то около 10 процентов. Это было вполне возможно. Они просто родились с этой проблемой и, кажется, умирают от всех этих странных причин».
Однако на молекулярном уровне их кровь демонстрирует многие из признаков защиты от старения, наблюдаемые у других организмов со сниженной активностью IGFI-пути. При инкубации с культурой человеческих клеток их кровь лучше защищала клетки от вызывающих рак разрывов цепочек ДНК, чем кровь родственников без GHR-мутации.
Эти результаты подтверждают идею о том, что дефекты в чувствительных к питанию молекулярных путях, таких IGF1, заставляют клетки скорее защищать себя и свою ДНК, чем расти и делиться, считает Лонго.
Однако остается неясным, защищены ли носители этой мутации от старения в целом или только от определенных заболеваний. «Я не думаю, что мы знаем ответ, но факты дают возможность предположить, что мутация может влиять на некоторые из процессов, связанных со старением», - предполагает биохимик из Университета Вашингтона (University of Washington), Сиэтл, Мэтт Кэберляйн (Matt Kaeberlein).
Глава Исследовательского института старения Бака (Buck Institute for Research on Aging) в Новато, Калифорния, Брайен Кеннеди (Brian Kennedy) считает, что исследование подчеркивает значение IGFI-пути как мишени для терапии, предупреждающей развитие возрастных заболеваний. «Это еще одно доказательства того, что в этой области еще есть что исследовать», - считает ученый.
Вальтер Лонго делает из результатов исследования довольно радикальные выводы.
«Проведена большая работа на мышах с недостаточностью гормона роста или рецепторов гормона роста – продолжительность их жизни увеличивается примерно на 40 процентов», - говорит Лонго. «Если последствия недостатка рецепторов гормона роста действительно распространяются на всех, тогда можно снизить заболеваемость раком и диабетом, применяя препараты, которые уже доступны».
Лонго предполагает, что блокирование сигналов гормона роста и инсулиноподобного фактора роста 1 в зрелом возрасте может защитить от возрастных заболеваний, не оказывая отрицательного воздействия на нормальный рост.
Однако ему возражает Кэберляйн: «Еще непонятно, с каким этапом жизни связана вызванная мутацией защита от возрастных заболеваний – ранним, поздним или обоими. В этой области еще нужно изучить много важной информации».
Лонго планирует начать клинические испытания препаратов, понижающих IGF1, на раковых больных, подвергающихся химиотерапии. Снизив уровни IGF1 у таких пациентов до нормы, можно будет исследовать, защитит ли их это от дальнейшего развития заболевания.
Однако директор отдела биологии старения Национального института старения (National Institute on Aging) Фелипе Сьерра (Felipe Sierra) предупреждает, что связанные с инсулиноподобным фактором роста 1 молекулярные пути очень сложны, и их изменение может привести к другим осложнениям. Связь высоких уровней IGF1 у людей с диабетом и раком была подтверждена в предыдущих исследованиях, но выяснение точного механизма – очень сложная задача. «Все в нашем организме взаимосвязано. В целом я очень опасаюсь слишком поспешных выводов. Мы еще не достигли того уровня, когда можем проводить эксперименты на людях» - считает ученый.
Источник: www.lifesciencestoday.ru
У группы эквадорцев, живущей на юге страны, ученые уже давно диагностировали синдром Ларона - состояние, вызванное мутацией в гене, кодирующем рецептор гормона роста (growth hormone receptor, GHR) – белок, связывающий гормон роста и, в конечном итоге, приводящий к синтезу инсулиноподобного фактора роста 1 (insulin-like growth factor I, IGFI), ответственного за рост и деление клеток. Высокие уровни IGFI, как доказано многочисленными исследованиями, вовлечены в развитие рака и диабета 2 типа, а низкие приводят к увеличению продолжительности жизни практически всех лабораторных животных – от дрожжей и червей до мышей.
У членов эквадорской группы с синдромом Ларона почти никогда не развиваются рак и диабет. Ученые предполагают, что эта мутация, возможно, активирует тот самый молекулярный путь, который защищает от повреждения клетки и увеличивает продолжительность жизни лабораторных животных.
«Почти все, что мы нашли у этой сотни людей и их предков, уже показано на мышах», - говорит Вальтер Лонго (Valter Longo), молекулярный генетик из Университета Южной Каролины – Лос-Анджелес (University of Southern California), возглавлявший исследование.
Лонго очень хотел проверить, играет ли этот путь, тесно связанный с процессом старения у лабораторных животных, такую же роль в организме человека.
Поиск привел его к Хайме Гевара-Агирре (Jaime Guevara-Aguirre), эндокринологу из Института эндокринологии, метаболизма и репродукции (Institute of Endocrinology, Metabolism and Reproduction) в Кито (Quito), Эквадор. В течение последних 22 лет Гевара-Агирре отслеживал состояние здоровья 99 лиц с карликовостью наряду с 1600 их родственников, не несущих мутации в гене рецептора фактора роста.
Рост лиц с мутацией составляет от 1 до 1.2 метра, что объясняется ограниченной способностью их организма использовать гормон роста.
По сравнению с их
родственниками, не несущими этой мутации, в их крови более низок уровень
играющего центральную роль в процессе старения белка - инсулиноподобного фактора
роста I.
Интересно, что, не имея диабета, участники исследования отличаются повышенным уровнем ожирения. Такая же картина наблюдается и у мышей. «Они защищены от резистентности к инсулину и диабета, но страдают небольшим ожирением. Реакция мышей и людей на одно и то же генетическое изменение поразительно похожа», - отмечает Лонго.
Из 99 человек с синдромом Ларона, участвующих в исследовании, умерло 9. Ни один из них – так же как и из их родственников с этим синдромом, умерших до начала исследования – не умер от рака или осложнений диабета 2 типа. Рак развился только у одного человека – в 2008 году женщине была удалена злокачественная опухоль яичника, после чего признаков заболевания не наблюдалось. Между тем, среди их родственников без мутации раком и диабетом было вызвано 25 процентов смертей (20 и 5 соответственно).
Но в отличие от лабораторных животных с мутациями в гене инсулиноподобного фактора роста 1, таких как мыши-«карлики», живущие на 50 процентов дольше, чем нормальные мыши, эквадорцы с мутациями в гене рецептора гормона роста не живут дольше своих родственников, не несущих этой мутации. Вместо этого они часто умирают от несчастных случае и причин, связанных с алкоголем, а также расстройств, выражающихся в судорогах, таких как эпилепсия. Особенно это относится к мужской части популяции.
«Мы были очень разочарованы», - говорит Лонго. «Мы надеялись увидеть хотя бы что-то около 10 процентов. Это было вполне возможно. Они просто родились с этой проблемой и, кажется, умирают от всех этих странных причин».
Однако на молекулярном уровне их кровь демонстрирует многие из признаков защиты от старения, наблюдаемые у других организмов со сниженной активностью IGFI-пути. При инкубации с культурой человеческих клеток их кровь лучше защищала клетки от вызывающих рак разрывов цепочек ДНК, чем кровь родственников без GHR-мутации.
Эти результаты подтверждают идею о том, что дефекты в чувствительных к питанию молекулярных путях, таких IGF1, заставляют клетки скорее защищать себя и свою ДНК, чем расти и делиться, считает Лонго.
Такими сигналами можно объяснить,
почему у эквадорцев с карликовостью редко развиваются рак или диабет.
Однако остается неясным, защищены ли носители этой мутации от старения в целом или только от определенных заболеваний. «Я не думаю, что мы знаем ответ, но факты дают возможность предположить, что мутация может влиять на некоторые из процессов, связанных со старением», - предполагает биохимик из Университета Вашингтона (University of Washington), Сиэтл, Мэтт Кэберляйн (Matt Kaeberlein).
Глава Исследовательского института старения Бака (Buck Institute for Research on Aging) в Новато, Калифорния, Брайен Кеннеди (Brian Kennedy) считает, что исследование подчеркивает значение IGFI-пути как мишени для терапии, предупреждающей развитие возрастных заболеваний. «Это еще одно доказательства того, что в этой области еще есть что исследовать», - считает ученый.
Вальтер Лонго делает из результатов исследования довольно радикальные выводы.
«Проведена большая работа на мышах с недостаточностью гормона роста или рецепторов гормона роста – продолжительность их жизни увеличивается примерно на 40 процентов», - говорит Лонго. «Если последствия недостатка рецепторов гормона роста действительно распространяются на всех, тогда можно снизить заболеваемость раком и диабетом, применяя препараты, которые уже доступны».
Лонго предполагает, что блокирование сигналов гормона роста и инсулиноподобного фактора роста 1 в зрелом возрасте может защитить от возрастных заболеваний, не оказывая отрицательного воздействия на нормальный рост.
Однако ему возражает Кэберляйн: «Еще непонятно, с каким этапом жизни связана вызванная мутацией защита от возрастных заболеваний – ранним, поздним или обоими. В этой области еще нужно изучить много важной информации».
Лонго планирует начать клинические испытания препаратов, понижающих IGF1, на раковых больных, подвергающихся химиотерапии. Снизив уровни IGF1 у таких пациентов до нормы, можно будет исследовать, защитит ли их это от дальнейшего развития заболевания.
Однако директор отдела биологии старения Национального института старения (National Institute on Aging) Фелипе Сьерра (Felipe Sierra) предупреждает, что связанные с инсулиноподобным фактором роста 1 молекулярные пути очень сложны, и их изменение может привести к другим осложнениям. Связь высоких уровней IGF1 у людей с диабетом и раком была подтверждена в предыдущих исследованиях, но выяснение точного механизма – очень сложная задача. «Все в нашем организме взаимосвязано. В целом я очень опасаюсь слишком поспешных выводов. Мы еще не достигли того уровня, когда можем проводить эксперименты на людях» - считает ученый.
Источник: www.lifesciencestoday.ru
Medcentre.com.ua Медичний інформаційний ресурс 
Коментарі