Устранение инсулинорезистентности –основа лечения и профилактики сахарного диабета 2 типа

М.В. Шестакова

В конце XX – начале ХХI столетия распространенность сахарного диабета 2 типа (СД 2) приняла масштабы поистине всемирной эпидемии, которая не щадит ни пожилых людей, ни даже детей. Если в 2000 г. численность больных СД 2 в мире составляла около 160 млн. человек, то к 2010 году эпидемиологи предполагают увеличение числа больных до 215 млн., а к 2025 – более 300 млн. человек. За последние десятилетия возникла новая проблема – СД 2 типа у детей. Так, в Японии частота СД 2 типа у детей за истекшие 20 лет удвоилась. В странах Азии СД 2 типа у детей развивается в 4 раза чаще, чем СД 1 типа.

По данным статистики, у больных с впервые диагностированным СД 2 типа уже при первом обращении к врачу выявляются хронические сосудистые осложнения этого заболевания: нарушение зрения вследствие диабетической ретинопатии, нарушение функции почек вследствие диабетической нефропатии, поражение сосудов сердца, мозга, периферических сосудов нижних конечностей и др. Именно эти осложнения являются основной причиной высокой инвалидизации и смертности больных СД 2 типа. До 70% больных СД 2 типа погибают от инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, инсульта. Проспективное исследование UKPDS (UK prospective Diabetes Study) позволило проанализировать прогрессирование СД 2 типа в течение более 10 лет и установило, что к моменту клинического дебюта СД 2 типа только 50–60% от всей массы бета-клеток поджелудочной железы продолжают активно секретировать инсулин. В связи с этим возникает предположение, что метаболические нарушения, ведущие к развитию СД 2 типа, реально развиваются задолго до клинического дебюта диабета. При этом за 5–6 лет до манифестации диабета (при снижении функциональной способности бета-клеток до 75%) можно диагностировать предстадию сахарного диабета – нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ) (рис.

1).

Основной причиной развития СД 2 типа является сниженная чувствительность периферических тканей (мышечной, жировой, печени) к действию эндогенного инсулина. Это изменение носит название инсулинорезистентность (ИР). ИР мышечной ткани проявляется в снижении поступления глюкозы из крови в миоциты и ее утилизации в мышечных клетках. ИР жировой ткани проявляется в резистентности к антилиполитическому действию инсулина, проводящему к накоплению свободных жирных кислот (СЖК) и глицерина. СЖК поступают в печень, где становятся основным источником формирования атерогенных липопротеинов очень низкой плотности. ИР ткани печени характеризуется снижением синтеза гликогена и активацией процессов распада гликогена до глюкозы (гликогенолиз) и синтеза глюкозы de novo из аминокислот, лактата, пирувата, глицерина (глюконеогенез), в результате чего глюкоза из печени поступает в кровоток. ИР – это эволюционно закрепленный механизм выживания в неблагоприятных условиях, когда периоды изобилия чередовались с периодами голода. Наличие ИР обеспечивало накопление энергии в виде отложений жира, запасов которого хватало на то, чтобы пережить голод. В современных условиях в странах с высоким экономическим развитием, постоянно сопутствующим изобилием и склонностью к малоподвижному образу жизни, сохранившиеся в генетической памяти механизмы ИР продолжают «работать» на накопление энергии, что ведет к развитию абдоминального ожирения, дислипидемии, гипертонии и, наконец – СД 2 типа. Когда у пациента развивается клиническая картина СД 2 типа – это значит, что ИР тканей, которая существовала у него задолго до дебюта заболевания, уже привела к тому, что эндогенных запасов инсулина перестало хватать на преодоление существующей ИР.

Функциональная активность бета-клеток поджелудочной железы уже снизилась к этому времени на 50%, что и привело к повышению уровня гликемии. Долгое время (иногда в течение нескольких лет) клинически больной может не ощущать признаков гипергликемии, т.е.

заболевание протекает бессимптомно. В то же время сосудистые осложнения СД уже начинают развиваться. Пороговыми значениями гликемии, при которых повышается риск развития микро– и макрососудистых осложнений СД 2 типа, являются: • гликемия натощак > 6,5 ммоль/л • гликемия через 2 часа после еды > 8 ммоль/л • гликированный гемоглобин HbA1c > 7% Именно вследствие бессимптомного дебюта СД 2 типа до 50% больных не знают о своем заболевании, не получают соответствующего лечения и имеют высокий риск необратимого развития сосудистых осложнений.

Лечение

СД 2 типа в дебюте Если удалось диагностировать СД 2 типа достаточно рано, до выраженного снижения инсулинсекреторной функции поджелудочной железы, до развития сосудистых осложнений СД, то в этом случае наиболее оптимальной группой препаратов для лечения СД 2 типа являются препараты, устраняющие ИР периферических тканей. К этой группе препаратов относятся две подгруппы: хорошо известные и давно используемые бигуаниды (метформин) и принципиально новая группа препаратов – тиазолидиндионы. Метформин.

Основной механизм действия метформина направлен на устранение гиперпродукции глюкозы печенью, а также на снижение ИР мышечной и жировой тканей. Кроме того, имеются убедительные данные о способности метформина оказывать нормализующее воздействие на реологические показатели крови. В международных клинических исследованиях, основанных на принципах доказательной медицины, при изучении эффективности метформина в лечении СД 2 типа использовался препарат Глюкофаж (фармацевтическая компания Никомед).

Одним из наиболее доказательных исследований, изучавшем эффективность лечения больных СД 2 типа, является исследование UKPDS (UK prospective Diabetes Study). Исследование включало более 5 тыс. больных СД 2 и длилось более 20 лет. В этом исследовании было показано, что метформин (Глюкофаж), как препарат выбора в дебюте СД 2 типа, наиболее эффективен в дозе 2000 мг/ сутки.

Именно при такой дозировке препарата наблюдается максимальное снижение НвА1С (на 2%), причем количество побочных эффектов, связанных с желудочно–кишечным дискомфортом, не выше, чем при дозе 500 мг/сутки (рис. 2). Глюкофаж – единственный из антидиабетических препаратов, который прошел клинические испытания и утвержден к применению у детей старше 10 лет и подростков, страдающих СД 2 типа. Разрешенная доза препарата также составляет 1000–2000 мг/сутки. Метформин является препаратом выбора у больных с избыточной массой тела (ИМТ > 27 кг/м 2 ) или при показателях соотношения окружности талии к окружности бедер более 1,0 у мужчин и более 0,85 у женщин. Именно у этих пациентов можно ожидать максимального терапевтического эффекта. Для избежания желудочно–кишечного дискомфорта лечение метформином начинают с относительно небольших доз – 500 мг в ужин или непосредственно после ужина. При отсутствии диспепсических проявлений через 5–7 дней рекомендуется увеличение дозы до 1000–2000 мг в сутки, распределяя ее на 2 приема. Максимальный терапевтический эффект наступает через несколько недель. При лечении метформином гипогликемические состояния не возникают, поскольку препарат не стимулирует эндогенную секрецию инсулина поджелудочной железой. К сожалению, у больных с выраженной органной патологией (хронической почечной недостаточностью, сердечной недостаточностью III–IV класса, печеночной недостаточностью, тяжелой анемией и при злоупотреблении алкоголем) назначение метформина не показано с целью избежания риска развития лактацидоза.

Тиазолидиндионы (глитазоны) .

Лекарственные средства этой группы являются синтетическими лигандами рецепторов ? , активируемых пролифератором пероксисом (PPAR ? ). Эти рецепторырасполагаются преимущественно в ядрах клеток жировой и мышечной ткани. Cоединившись с рецепторами PPAR ? в ядрах клеток, тиазолидиндионы изменяют транскрипцию генов, регулирующих метаболизм глюкозы и липидов, что в присутствии эндогенного инсулина ведет к повышению транспорта глюкозы и свободных жирных кислот через стенку сосуда в ткань.

Иными словами, тиазолидиндионы, устраняя ИР мышечной и жировой тканей, усиливают физиологическое действие собственного эндогенного инсулина и при этом снижают его концентрацию в крови. К новой группе препаратов патогенетической терапии СД 2 типа, повышающих чувствительность тканей к инсулину, относятся пиоглитазон и розиглитазон. Оба этих препарата зарегистрированы в России.

Лечение с целью профилактики СД 2 типа

Как было отмечено выше, клинический дебют СД 2 типа характеризуется выраженными нарушениями не только чувствительности тканей к инсулину, но и истощением самого инсулинсекретирующего аппарата бета-клеток поджелудочной железы. Эти изменения безусловно необратимы, поэтому начало лечения СД 2 типа даже в самом дебюте заболевания не сможет привести к полному выздоровлению. В то же время если начать профилактические мероприятия до дебюта СД 2 типа – на предстадии диабета (на этапе нарушенной толерантности к глюкозе–НТГ), то можно полностью изучить возможности профилактики СД 2 типа.

Изменение образа жизни

Проведено несколько проспективных контролируемых исследований, анализирующих эффективность изменения образа жизни в профилактике СД 2 типа: в США, Финляндии и в Китае. Исходно все пациенты имели НТГ, ожирение (в среднем ИМТ > 30 кг/м 2 ), возраст старше 50 лет. Во всех исследованиях ставилась цель снижения веса на 5–10%. Снижение веса должно было быть достигнуто при соблюдении низкокалорийной диеты, содержащей < 30% жиров, < 10% насыщенных жиров, > 15 г/ккал клетчатки, а также при регулярном режиме физических нагрузок до 30 мин в день (или 3 час в неделю). Исследования длились в среднем 3 года. Все это время пациенты регулярно занимались с диетологом (от 20 до 40 раз), посещали спортивные залы, занимались с инструкторами по 3–4 недели каждые 3 мес. При этом целевого снижения весадостигли 50% пациентов в исследовании в США и 43% – в Финском исследовании. В обоих исследованиях по истечении 3–х лет риск развития СД 2 типа у лиц с НТГ снизился на 58% .

К сожалению, в обоих исследованиях после прекращения активного наблюдения за пациентами их вес вновь нарастал.

Применение метформина

Два исследования изучали эффективность метформина (Глюкофажа) у лиц с НТГ для профилактики развития СД 2 типа: в США и в Китае. Исследование в США, упомянутое ранее, сравнивало эффективность интенсивного изменения образа жизни с эффективностью применения Глюкофажа (850 мг х 2 раза в день) в профилактике СД 2 типа. Группа пациентов на Глюкофаже не меняла привычного образа жизни и соблюдала стандартные рекомендации по диете и физическим нагрузкам. В целом риск развития СД 2 типа снизился на 58% у лиц, изменивших образ жизни, и на 31% – у лиц на метформине. При анализе подгрупп, входивших в исследование, оказалось, что наиболее эффективно Глюкофаж снижал риск развития СД 2 типа у молодых лиц в возрасте до 45 лет, а также у лиц с выраженным ожирением ( ИМТ ? 35 кг/м 2 ). В этих группах риск развития СД 2 типа снижался на 44–53% даже без изменения привычного образа жизни (рис. 3). Китайское исследование показало еще более высокую эффективность метформина (250 мг х 3 раза в день) в профилактике СД 2 типа. Так, через 3 года риск развития СД 2 типа у лиц, получавших метформин, снизился на 77%.

Тиазолидиндионы как средства профилактики СД 2 типа еще не изучены. В настоящее время ведется исследованиеDREAM , в котором поставлена цель оценить превентивный эффект розиглитазона у больных с НТГ в отношении риска развития СД 2 типа и сердечно–сосудистых заболеваний. Результаты планируется оценить через 5 лет лечения. Экономическую эффективность от профилактики СД 2 типа трудно переоценить. Для этого достаточно сравнить те затраты, которые приходятся на лечение СД 2 типа и его осложнений, с теми затратами, которые будут расходоваться на профилактику диабета (табл. 1). По экономическим подсчетам J. Caro (2002), стоимость лечения 1 больного СД 2 типа длительностью более 10 лет составляет: • без осложнений – 10 тыс. $ США в год, • при наличии макроангиопатий – 25 тыс. $ США в год, • при наличии микро– и макроангиопатий – 40 тыс. $ США в год. Таким образом, предупреждение развития СД 2 типа и его осложнений позволит не только увеличить численность здорового трудоспособного населения, но и сэкономить от 20 до 30 $ США на 1 больного в год. Задача профилактики СД 2 типа уже перестала носить чисто медицинский характер. Эта проблема все больше приобретает государственные масштабы. Для эффективного осуществления программы профилактики СД 2 типа недостаточно проводить скрининг только в группах повышенного риска – необходим системный популяционный подход. Во многих странах мира постепенно стала внедряться система всеобщей диспансеризации населения (то, что долгие годы считалось одним из лучших достижений системы здравоохранения в России), к сожалению, утерянной в последние годы. Создание четкой программы скрининга и профилактики СД 2 типа и ее выполнение на федеральном и региональных уровнях позволит оздоровить население страны и существенно увеличить среднюю продолжительность жизни людей.

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.