Новые подходы к профилактике осложнений цереброваскулярных заболеваний

Профессор Ю.А. Карпов
Институт кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ, Москва

Цереброваскулярные заболевания стоят на втором месте после ишемической болезни сердца (ИБС) среди причин смерти во всем мире [1]. Показатели смертности от сосудистых заболеваний мозга в России – одни из самых высоких [2]. В 1998 г. стандартизованный показатель смертности от цереброваскулярных заболеваний в нашей стране составил 279,3 на 100000 населения. Это обусловлено в первую очередь высокой частотой развития и неблагоприятными последствиями мозгового инсульта. К ним относят развитие стойкой инвалидности с потерей трудоспособности, деменции и угрозу повторного нарушения мозгового кровообращения.

Среди причин мозгового инсульта выделяют артериальную гипертонию (АГ), мерцательную аритмию, курение, сахарный диабет, дислипидемию, сердечную недостаточность [3]. Существенный ｫвкладｻ в развитие цереброваскулярных заболеваний и нарушений мозгового кровообращения вносит атеросклероз как экстра, так и интракраниальных сосудов [4]. На важность этого причинного фактора указывает целый ряд обстоятельств. Вопервых, большинство причин, заметно увеличивающих вероятность развития мозгового инсульта, относится непосредственно к наиболее важным факторам риска атеросклероза, а также, что представляется весьма существенным, рискфакторам осложнений АГ [5]. Вовторых, в последнее время получено немало доказательств того, что применение статинов не только предупреждает прогрессирование атеросклероза коронарных сосудов, что проявляется в виде снижения риска развития коронарных событий (инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть), но и атеросклероза сосудов, кровоснабжающих головной мозг. На это указывает значительное снижение частоты развития мозгового инсульта у лиц, длительно принимающих статины. Эти данные особенно важны, так как ранее связь между повышенным уровнем липидных показателей и частотой развития мозгового инсульта обнаруживалась далеко не во всех исследованиях [6].

Следующим важным аргументом в пользу атеросклеротического поражения, как основной причины развития цереброваскулярной патологии, является установленная связь между таким интегративным показателем, как толщина интимы/медиа (ТИМ) общей сонной артерии, определяемая с помощью ультразвукового исследования высокого разрешения, и другими факторами сердечнососудистого риска, распространенностью сосудистых заболеваний и выраженностью атеросклеротических изменений других сосудистых бассейнов [7,8]. Недавнее проспективное исследование [9] показало, что показатель ТИМ сонных артерий является маркером развития сердечных и цереброваскулярных заболеваний. При длительном наблюдении за 4476 лицами старше 65 лет без клинических проявлений сердечнососудистых заболеваний на момент обследования оказалось, что относительный риск развития инфаркта миокарда или мозгового инсульта был выше в 3,87 раза при ТИМ общей сонной и внутренней сонной артерий, относящейся к высшей квинтили по сравнению с наименьшей (рис. 1).

Рис. 1. Толщина интимы-медии (ТИМ) общей и внутренней сонных артерий независимый фактор риска ИМ и мозгового инсульта (МИ) у лиц >= 65 лет без сердечно-сосудистых заболеваний

И, наконец, успехи антигипертензивной терапии также подтверждают важность атеросклероза, как главной причины развития сердечно–сосудистых осложнений и неблагоприятного исхода у больных с АГ, поскольку снижение АД должно замедлить его развитие [10]. Одновременно было показано, что такие классы антигипертензивных препаратов, как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и антагонисты кальция способны замедлить процесс увеличения ТИМ сонных артерий, в то время как другие (b-блокаторы, диуретики) нет [11,12,13], хотя АД контролировалось одинаково и частота возникновения сердечно–сосудистых осложнений существенно не отличалась.

Все выше перечисленное относится к достаточно хорошо разработанной сегодня стратегии предупреждения первичного мозгового инсульта, главным образом у больных с повышенным АД. Антигипертензивная терапия значительно снижает риск развития мозгового инсульта. Данные метаанализа 14 рандомизированных клинических исследований продемонстрировали достоверное снижение по сравнению с группой, получавшей плацебо, на 38% риска развития инсульта у леченых пациентов при снижении систолического АД на 1012 мм рт.ст. и диастолического АД только на 56 мм рт.ст. [14]. Такое снижение было достигнуто менее чем за 5 лет при лечении диуретиками и b-блокаторами. Недавно было убедительно продемонстрировано в новом метаанализе BPLT Trialists Collaboration [15], что новые классы антигипертензивных препаратов (антагонисты кальция, иАПФ) также предупреждают развитие сердечнососудистых осложнений, включая цереброваскулярные. Очень важным заключением, сделанным по результатам этого метаанализа, является получение строгих доказательств эффективности иАПФ и антагонистов кальция в плане снижения сердечнососудистой смертности и заболеваемости у больных с АГ.

Ингибиторы АПФ, впервые появившиеся в клинической практике 25 лет назад и используемые для снижения высокого АД у больных с тяжелой и рефрактерной АГ [16], доказали свою эффективность в лечении АГ и недостаточности кровообращения. Недавно было показано, что эти препараты могут оказывать протективные эффекты против развития сердечнососудистых осложнений у больных с атеросклеротическим поражением различной локализации без повышенного АД и без нарушенной функции левого желудочка. По данным исследования HOPE [17], рамиприл при длительном применении по сравнению с плацебо значительно снизил частоту сердечнососудистых осложнений и общую смертность у больных с высоким риском таких осложнений (рис. 2).

Рис. 2. Исследование HOPE: основные результаты

Ингибиторы АПФ предупреждают также возникновение сердечно–сосудистых событий у больных сахарным диабетом 2 типа. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия сенситизируют сердечно–сосудистую систему к неблагоприятным эффектам ангиотензина II и альдостерона. Это отчасти обьясняет высокую распространенность АГ у больных с инсулинорезистентностью и сахарным диабетом 2 типа, равно как и часто встречающуюся гипертрофию миокарда левого желудочка и утолщение интимы/медиа в этих случаях. Ингибиторы АПФ, блокируя активацию ренин–ангиотензиновой системы, оказывают влияние на атерогенез [18], благоприятно воздействуют на ремоделирование сердца и сосудов [19, 20] и соответственно могут улучшить прогноз у больных с атеросклеротическим поражением различной локализации, в том числе и у больных с атеросклерозом мозговых сосудов. Это нашло полное подтверждение в результатах исследования HOPE, где рамиприл на 32% уменьшил риск развития первичного мозгового инсульта, причем у части больных не было повышенного АД или оно эффективно контролировалось другими антигипертензивными средствами в случае АГ. Эти выводы важны еще и потому, что результаты проспективных эпидемиологических исследований указывают, что почти три четверти всех мозговых инсультов развиваются у больных с уровнем диастолического АД ниже 95 мм рт.ст. или систолического АД ниже 155 мм рт.ст. [21]. Таким образом, из всех мозговых инсультов, которые можно было бы предотвратить направленным вниз сдвигом в общем распределении АД в популяции, около 3/4 возникали бы у лиц с нормальным АД. Это означает, что эффективность профилактики мозгового инсульта с помощью снижения АД должна быть выше в популяции лиц с нормальным уровнем АД.

Менее разработанной до последнего времени остается стратегия предупреждения повторного нарушения мозгового кровообращения, хотя риск развития повторного инсульта в течение 5 лет составляет около 25% [21]. Предполагается, что факторы риска возникновения повторного нарушения мозгового кровообращения, повидимому, те же, что для первичного инсульта. В частности, большое значение придается уровню АД. Несмотря на то, что у больных с цереброваскулярными заболеваниями повышенное АД ассоциируется с большим риском развития инсульта, количественные параметры такой связи уточнить не удалось. Среди мероприятий по предупреждению повторного мозгового инсульта вопрос о возможности применения АДснижающих препаратов был наименее изучен. Более того, существовало опасение, что использование таких препаратов могло ухудшить ситуацию у лиц с повышенным уровнем АД, а их назначение при нормальном исходном уровне давления вообще не рассматривалось. Основанием для организации крупномасшабного исследования по разработке новых подходов к профилактике осложнений цереброваскулярных заболеваний и выбор препаратов для этой цели стали следующие наблюдения и данные.

В исследовании UKTIA Aspirin [22] изучалась связь между уровнем АД и риском повторного инсульта у больных с цереброваскулярным заболеванием в анамнезе. Основной задачей была оценка влияния ацетилсалициловой кислоты на профилактику инсульта и других сердечнососудистых заболеваний. В течение 4х лет наблюдались 2435 больных после недавно перенесенных транзиторной ишемической атаки (ТИА) или преходящего нарушения мозгового кровообращения и малого инсульта. Это исследование показало четкую зависимость между уровнем АД, как систолического, так и диастолического, и риском повторного инсульта. На каждые 5 мм рт.ст. снижения ｫобычногоｻ дистолического АД и на каждые 12 мм рт.ст снижения обычного систолического АД риск развития инсульта уменьшается на 34%. Эта взаимосвязь наблюдалась у больных независимо от тяжести перенесенного инсульта, лечения ацетилсалициловой кислотой, возраста больных (старше или младше 60 лет) и пола.

В 4 других небольших исследованиях изучалось влияние антигипертензивных препаратов (атенолол, диуретик, резерпин) на риск развития повторного инсульта.

В общей сложности наблюдалось 2742 больных (73% перенесли ранее инсульт), средний возраст 66 лет, мужчин 62%, среднее АД при включении 160/92 мм рт.ст. Наблюдение продолжалось около 2,6 лет, в ходе которого АД в среднем снизилось на 9/5 мм рт.ст. Среди больных, находящихся на активном антигипертензивном лечении, частота мозгового инсульта хотя и уменьшилась на 19%, но недостоверно. Следует отметить, что снижение частоты инсульта наблюдалось как среди больных с АГ (2 исследования), так и в 2х исследованиях у больных без повышенного АД, хотя у последних этот благоприятный эффект был несколько меньше.

Все это стало предпосылками для организации крупномасштабного исследования по инициативе Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) и Международного общества артериальной гипертонии (МОАГ) с целью изучения возможной эффективности снижения АД у больных без АГ и с АГ с клиническими проявлениями цереброваскулярных заболеваний. Это исследование получило название PROGRESS, или Предупреждение повторного мозгового инсульта с помощью периндоприла (рис. 3) [23]. Главной целью исследования PROGRESS было изучение эффектов снижения АД на риск развития повторного инсульта у больных с анамнезом неинвалидизирующего цереброваскулезного заболевания.

Рис. 3. Основной результат исследования PROGRESS

В это международное (172 центра в 10 странах), проспективное, рандомизированное, плацебо–контролируемое исследование, выполненное в условиях двойного слепого метода, включались больные при наличии у них изменений в сосудах головного мозга, заболевание у которых манифестировало в течение 5 последних лет одним из следующих состояний: транзиторная ишемическая атака или преходящее нарушение мозгового кровообращения, включая преходящую слепоту; инфаркт мозга; кровоизлияние в мозг; мозговой инсульт неизвестной этиологии.

Могли быть включены в исследование как больные с АГ, так и с нормальным уровнем АД. Кроме того, у больных не должно было быть прямых показаний (например, сердечная недостаточность) или противопоказаний к лечению иАПФ, а также выраженной недееспособности, которая препятствовала бы регулярному посещению клинических исследовательских центров.

После завершения четырехнедельного вводного периода, во время которого все пациенты принимали периндоприл (оценивалась переносимость лечения), больные были рандомизированы в одну из двух групп: активного лечения, получающую монотерапию периндоприлом в дозе 4 мг с возможным в дальнейшем присоединением индапамида 22,5 мг (группа комбинированного лечения), и контрольную группу, получающую плацебо и, соответственно, двойное плацебо. Решение о включении больного в группу монотерапии периндоприлом или его комбинации с индапамидом принималось самостоятельно лечащим врачом, о чем сообщалось в координационный комитет, который проводил рандомизацию больного в группу активного лечения или плацебо. Таким образом, дозы изучаемых препаратов не титровались по уровню АД и присоединялись к проводимой ранее терапии.

Из 7121 первично обследованного в исследование было включено 6105 больных, из них 3049 больных в группу активного лечения и 3053 больных в группу плацебо. Исходный уровень АД между этими группами не различался и в среднем составил 147/86 мм рт.ст. Артериальная гипертония в анамнезе была у 48% больных. Среди рандомизированных было 30% женщин, средний возраст пациентов составил 64 года. В ходе наблюдения за больными разница в уровне АД между группой периндоприла и плацебо оказалось 9/4 мм рт.ст., причем среди больных с АГ 9,7/4,0 мм рт.ст. и у лиц без АГ 8,4/4,1 мм рт.ст.

Всего по данным четырехлетнего наблюдения было зафиксировано 727 инсультов, из них 307 случаев в группе периндоприла и 420 в группе плацебо. Снижение АД на фоне изучаемой терапии сопровождалось уменьшением риска развития фатального и нефатального повторного мозгового инсульта на 28% (рис. 4). Снижающая АД терапия на основе периндоприла на 26% (р