Источником бета-амилоидного белка при болезни Альцгеймера может быть печень, а не мозг

Неожиданные результаты, полученные Исследовательским институтом Скриппса (Scripps Research Institute) и ModGene, LLC, могут полностью поменять представления ученых о болезни Альцгеймера – одном из самых распространенных нейродегенеративных заболеваний человека – указывая на печень вместо мозга как на источник амилоидных пептидов, откладывающихся в виде мозговых бляшек при этом разрушительном заболевании. Это открытие предлагает относительно простой подход к лечению и профилактике болезни Альцгеймера.

Чтобы определить гены, оказывающие влияние на количество накапливающегося в мозге амилоидного белка, ученые использовали модель болезни Альцгеймера, воспроизведенную на мышах. Они установили три гена, защищающие от отложения и накопления амилоида в мозге животных. Мозг мышей защищало снижение экспрессии каждого из этих генов в клетках печени. Один из них кодирует пресенилин (presenilin) – клеточный мембранный белок, который, как считается, вносит вклад в развитие болезни Альцгеймера.

«Это неожиданное открытие открывает перспективы для разработки новых методов лечения болезни Альцгеймера», - говорит руководитель исследования профессор-исследователь Грегор Сатклифф (Gregor Sutcliffe). «Оно может значительно облегчить разработку методов его лечения и профилактики».

По оценкам этим нейродегенеративным заболеванием страдают 5.1 миллиона американцев, включая почти половину людей в возрасте 85 лет и старше. Если наука не найдет способа предотвратить его развитие и эффективных методов лечения, к 2050 году количество пациентов в возрасте 65 лет и старше будет варьировать от 11 до 16 миллионов. В дополнении к человеческим страданиям, это огромное экономическое бремя. Новый доклад Ассоциации Альцгеймера США (Alzheimer's Association) показывает, что при отсутствии методов положительного воздействия на болезнь совокупные расходы на уход за пациентами с Альцгеймера в период с 2010 до 2050 года составят $20 триллионов.

В поисках решения загадки болезни Альцгеймера Сатклифф и его сотрудники в последние несколько лет сосредоточили свое внимание на естественно существующих различиях в предрасположенности к неврологическим заболеваниям у различных линий мышей, создав обширную базу данных по активности генов в различных тканях.
Эти данные дают карты экспрессии признаков, которые могут быть наложены на карты генов-модификаторов заболевания.

Как и в случае почти всех научных открытий, исследование Сатклиффа основывается на более ранних данных. Несколько лет назад ученые Западного резервного университета Кейза (Case Western Reserve) картировали три гена, модифицирующие накопление патологического бета-амилоида в мозге трансгенных мышей с моделью болезни Альцгеймера, в больших участках хромосом, каждый из которых содержит сотни генов. Использовав кроссы линий мышей В6 и D2, они изучили более 500 их потомков.

Основываясь на результатах этого исследования, Сатклифф применил свои базы данных генной экспрессии к мышиной модели болезни Альцгеймера, ища различия в экспрессии генов, которые коррелировали с различиями в предрасположенности к развитию заболевания, в линиях В6 и D2. Эта интенсивная работа включала в себя создание компьютерных программ, которые идентифицировали каждое генетическое отличие геномов В6 и D2, и проведение математического анализа их корреляции (известного как регрессионный анализ). Корреляции проводились между генотипическими различиями (В6 и D2) и количеством матричной РНК, вырабатываемой на основе более чем 25000 генов в определенной ткани у 40 рекомбинантных инбредных линий мышей. Эти корреляции были рассчитаны для 10 видов тканей, одной из которых была печень.

«Одним из ключевых аспектов этой работы было научиться задавать вопросы массивным базам данных для сбора информации об идентичности наследуемых генов-модификаторов», - говорит Сатклифф. «Это было новой и, в некотором смысле, новаторской работой: мы изобретали новый путь идентификации генов-модификаторов, сочетая все эти шаги и автоматизируя процесс. Мы поняли, что можно узнать, как модифицируется патогенный трансгенный эффект, без изучения самих трансгенных мышей».

Охота на гены выявила хороших кандидатов на роль каждого из трех генов-модификаторов, открытых учеными из Case Western, и один из этих кандидатов – ген мыши, соответствующий гену человека, одна из вариаций которого предрасполагает к раннему началу болезни Альцгеймера – представлял для ученых особый интерес.

«Продукт этого гена, белок пресенилин 2, является частью ферментного комплекса, принимающего участие в образовании патогенного бета-амилоида», - объясняет Сатклифф.
«Неожиданно наследуемая экспрессия пресенилина 2 была обнаружена в печени, а не в мозге. Более активная экспрессия пресенилина 2 в печени коррелировала с большим накоплением бета-амилоида в мозге и развитием патологии, соответствующей болезни Альцгеймера».

Это открытие позволило предположить, что значительные концентрации бета-амилоида могут брать свое начало в печени, циркулировать в крови и попадать в мозг. Если это верно, блокирование выработки бета-амилоида в печени может защитить мозг.

Для проверки этой гипотезы Сатклифф и его коллеги поставили эксперимент in vivo, используя мышей дикого типа, так как у них наиболее точно воспроизводится среда, в которой происходит естественный синтез бета-амилоида. «Мы решили, что если амилоид мозга рождается в печени и переносится в мозг кровью, то это может наблюдаться у всех мышей, - говорит Сатклифф, - и, можно предсказать, у человека».

Мышам вводили иматиниб (imatinib) (коммерческое название Гливек (Gleevec), утвержденный FDA противораковый препарат), относительно новое лекарственное средство, одобренное в настоящее время для лечения хронической миелоидной лейкемии и опухолей желудочно-кишечного тракта. Препарат резко снижает синтез бета-амилоида в клетках нейробластомы, трансфицированных белком-предшественником амилоида (amyloid precursor protein, APP), а также в бесклеточных экстрактах, полученных из трансфицированных клеток. Важно отметить, что Гливек плохо проникает через гематоэнцефалический барьер как у мышей, так и у человека.

«Это свойство препарата и определило наш выбор», - объясняет Сатклифф. «Так как он не проникает через гематоэнцефалический барьер, мы смогли сфокусироваться на синтезе амилоида вне мозга и на том, как этот синтез может способствовать аккумуляции амилоида в мозге, где он ассоциирован с заболеванием».

Мышам вводили Гливек дважды в день в течение семи дней. Затем были забраны плазма и мозговая ткань и измерено количество бета-амилоида в крови и мозге. Результат: препарат резко сократил количество бета-амилоида не только в крови, но и в мозге, куда он не мог проникнуть. Таким образом, значительная часть амилоида мозга должна была быть синтезирована вне его, и иматиниб является кандидатом на роль препарата для профилактики и лечения болезни Альцгеймера.

Что касается будущего этого исследования, Сатклифф надеется найти партнера и инвесторов для проведения клинических испытаний и разработки новых препаратов.

Источник: lifesciencestoday.ru

Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться

Комментарии

Нет комментариев


Читайте также:

Головная боль напряжения: симптомы, причины, лечение

Если у вас периодически болит голова, возможно, это головная боль напряжения. Головная боль напряжения – самый распространенный вид головной боли. Каждый из нас 100% хоть раз в жизни сталкивался с ГБН. Чем ГБН отличается от мигрени?

Почему кружится голова?

Если у вас закружилась голова, лучше сядьте и постарайтесь не нервничать. Расстегните одежду, если она давит, не делайте резких движений, дышите медленно. Приложите к голове что-нибудь прохладное, если вы в помещении – откройте окно, чтобы получить доступ к свежему воздуху. Кому-то при головокружении помогает положение, когда голова находится ниже колен. Для этого можно просто лечь или сесть и свесить голову между коленями – так мозг будет получать больше крови.

Чем опасно низкое давление

Если у вас пониженное давление, но никаких жалоб на самочувствие нет, ничего делать не нужно. Но если при этом у вас постоянно кружится голова, вас тошнит и бывают обмороки – нужно срочно обратиться за медицинской помощью.

Топ-5 лучших таблеток от головной боли

Многие пациенты уверены: от головной боли поможет любое обезболивающее. Но не все так просто. Чтобы купить таблетки от головы, нужно знать важные нюансы: наличие хронических заболеваний, возраст, наличие аллергии и т. д.

Невролог рассказал, почему болит голова в морозную погоду

Когда меняется погода или «скачет» атмосферное давление, многие люди жалуются на головные боли. Также голова может резко разболеться, когда человек выйдет из дома на мороз. Врач говорит, что в этом случае голова может болеть из-за повышенной чувствительности рецепторов кожи.

Лучшие натуральные препараты от бессонницы

Мы создали подборку из пяти препаратов от бессонницы, в составе которых – только безопасные компоненты. Такие средства практически не имеют противопоказаний и «побочек», а купить их можно без рецепта врача.

Болит голова на погоду: что делать?

Если у вас болит голова на погоду, учитесь расслабляться, больше ходите пешком, делайте массаж головы, пейте много воды, уменьшите кофеин и т. д.

Как избавиться от головной боли без таблеток

Если у вас болит голова, а таблетки под рукой не оказалось, вот действенные способы уменьшить или снять головную боль.

10 ранних признаков деменции: не оставляйте их без внимания

Ежегодно в мире прибавляется около 10 млн пациентов с деменцией. Если вовремя увидеть у себя симптомы этого заболевания, его можно затормозить

Головная боль при низком и высоком внутричерепном давлении

Практически у каждого, время от времени болит голова. Но для некоторых людей, головная боль это серьезная проблемма, нарушающая качество жизни. Если вас регулярно беспокоят головные боли, необходимо сообщить об этом семейному доктору, чтобы выяснить причину и подобрать максимально эффективное лечение. Эта задача не из простых, так как головная боль может возникать из-за множества причин, как от быстро сьеденого мороженого так и от инсульта или других серьезных заболеваний. Существет два типа головной бо

Розвиток мови. Коли потрібна консультація невролога.

Розвиток мови. Коли потрібна консультація невролога. На жаль, щодо розвитку мови не все так просто. У нас часто не виходить об'єктивно оцінити навички власних...

Чому болить голова

Чому болить голова?Які ж клінічні прояви цього захворювання? Симптоми мігрені  —  пульсуючий (іноді розпираючий) сильний головний біль, досить часто в...
САМОЛЕЧЕНИЕ МОЖЕТ НАВРЕДИТЬ ВАШЕМУ ЗДОРОВЬЮ