Найдена перспективная молекулярная мишень для лечения болезни Альцгеймера
Ученые из Университета Иллинойса (University of Illinois) идентифицировали потенциальную мишень для лечения болезни Альцгеймера – рецептор, встроенный в мембрану нейронов и других клеток.
Фрагмент белка, связанного с болезнью Альцгеймера, активирует рецептор, вызывая повышенную активность поврежденных нейронов и приводя в конечном итоге к смерти клетки. Новые данные опубликованы в журнале FASEB Journal.
Уже не одно десятилетие ученые знают о том, что белок, называемый бэта-амилоидом, является ключом к разгадке болезни Альцгеймера. Сам Алоис Альцгеймер первым обнаружил скопления этого специфического вещества в мозге больных деменцией после их смерти. Эти белковые узелки, или бляшки, почти полностью состоят из бэта-амилоида и до сих пор используются для посмертной постановки диагноза болезни Альцгеймера.
Для животных с амилоидными бляшками в мозге свойственно снижение его функций, характерное для болезни Альцгеймера. В недавних исследованиях было выявлено, что ближайшие к таким бляшкам нейроны имеют тенденцию к гипервозбуждению по отношению к нормальным нервным клеткам. В то же время функция окружающих нейронов подавлена, что указывает на дисбаланс в активности мозга, связанный с амилоидными бляшками.
В других исследованиях было установлено, что собранные вместе два или несколько фрагментов бэта-амилоида каким-то образом стимулируют рецептор, называемый AMPA. Когда бэта-амилоид связывается с нейроном, рецептор AMPA открывает канал, пропускающий в клетку ионы кальция и натрия.
Обычно рецептор AMPA открывает канал только тогда, когда он связывается с глютамином, мощным нейромедиатором, важным для таких функций мозга как память и обучение. В любом случае быстрый поток ионов вызывает нервный импульс.
На сегодняшний день ученые не смогли определить механизм, с помощью которого бэта-амилоид заставляет рецептор AMPA открывать канал.
«Если мышь подвергается воздействию бэта-амилоида, функции ее нейронов ослабевают, вызывая дефицит памяти и изменение поведенческих реакций», - говорит Кевин (Янь) Сянь (Kevin (Yang) Xiang), профессор молекулярной и интегративной физиологии Университета Иллинойса.
В новом исследовании ученые сфокусировали свое внимание на бэта-2 адренэргическом рецепторе, белке, который – так же как и рецептор AMPA – находится в клеточной мембране. Обычно бэта-2 адренэргический рецептор активируется нейромедиаторами и гормонами, но ученые выяснили, что он способен активироваться и бэта-амилоидом, что вызывает каскад событий в нейроне. Одним из последствий такого взаимодействия является активация ионных каналов рецептора AMPA. (У мышей с отсутствием бэта-2 адренэргического рецептора бэта-амилоид не оказывал никакого заметного влияния на рецепторы AMPA).
«Мы показали, что, чтобы усилить вызываемый AMPA ответ, нужно присутствие бэта-2 адренэргических рецепторов», - объясняет профессор Университета Иллинойса Чарльз Кокс (Charles Cox).
Дальнейшие эксперименты показали, что бэта-амилоид действительно взаимодействует с бэта-2 адренэргическими рецепторами.
В предыдущих исследованиях было установлено, что блокирование рецептора AMPA может ослабить физиологические «осечки», вызванные амилоидными бляшками в мозге. Но рецептор AMPA, реагирующий на глютамат, важен для обучения и памяти, поэтому его блокирование может принести и вред.
«Глютамат является настолько распространенным нейромедиатором мозга, что его нельзя просто заблокировать, так как это может привести к появлению побочных эффектов», - говорит Кокс. «Когда вы блокируете рецептор AMPA, вы глобально понижаете возбудимость нейронов во всем головном мозге. У нас теперь есть немного более подходящая зацепка, а именно бэта-2 адренэргический рецептор».
Этот рецептор представляет собой привлекательную альтернативную мишень для связывания потому, что бэта-амилоид взаимодействует с другой частью рецептора, чем та, которая обычно занимается нейромедиаторами и гормонами. Это означает, что можно остановить связывание бэта-амилоида с рецептором без ущерба для других функций бэта-2 адренэргического рецептора.
Предыдущие исследования показали, что при болезни Альцгеймера пациенты, принимавшие бэта-блокаторы, проявляли тенденцию к медленному спаду психических функций. Эти препараты предназначены для лечения гипертонии и других заболеваний путем связывания с бэта-адренэргическими рецепторами, включая бэта-2. Это открытие дает дополнительную поддержку идее о том, что бэта-2 адренэргические рецепторы являются ключом к негативным воздействиям, обусловленным болезнью Альцгеймера.
Сянь и Кокс подчеркивают, что бэта-2 адренэргический рецептор почти наверняка не единственный ключевой игрок в нанесении вреда повреждаемому при болезни Альцгеймера мозгу. Но они рассматривают его в качестве перспективной новой молекулярной мишени для поиска лекарственного препарата.
Источник: Нанотехнологии в медицине и биологии
Фрагмент белка, связанного с болезнью Альцгеймера, активирует рецептор, вызывая повышенную активность поврежденных нейронов и приводя в конечном итоге к смерти клетки. Новые данные опубликованы в журнале FASEB Journal.
Уже не одно десятилетие ученые знают о том, что белок, называемый бэта-амилоидом, является ключом к разгадке болезни Альцгеймера. Сам Алоис Альцгеймер первым обнаружил скопления этого специфического вещества в мозге больных деменцией после их смерти. Эти белковые узелки, или бляшки, почти полностью состоят из бэта-амилоида и до сих пор используются для посмертной постановки диагноза болезни Альцгеймера.
Для животных с амилоидными бляшками в мозге свойственно снижение его функций, характерное для болезни Альцгеймера. В недавних исследованиях было выявлено, что ближайшие к таким бляшкам нейроны имеют тенденцию к гипервозбуждению по отношению к нормальным нервным клеткам. В то же время функция окружающих нейронов подавлена, что указывает на дисбаланс в активности мозга, связанный с амилоидными бляшками.
В других исследованиях было установлено, что собранные вместе два или несколько фрагментов бэта-амилоида каким-то образом стимулируют рецептор, называемый AMPA. Когда бэта-амилоид связывается с нейроном, рецептор AMPA открывает канал, пропускающий в клетку ионы кальция и натрия.
Обычно рецептор AMPA открывает канал только тогда, когда он связывается с глютамином, мощным нейромедиатором, важным для таких функций мозга как память и обучение. В любом случае быстрый поток ионов вызывает нервный импульс.
На сегодняшний день ученые не смогли определить механизм, с помощью которого бэта-амилоид заставляет рецептор AMPA открывать канал.
«Если мышь подвергается воздействию бэта-амилоида, функции ее нейронов ослабевают, вызывая дефицит памяти и изменение поведенческих реакций», - говорит Кевин (Янь) Сянь (Kevin (Yang) Xiang), профессор молекулярной и интегративной физиологии Университета Иллинойса.
«Вопрос заключается в том, как этот пептид
вызывает все эти пагубные клеточные нарушения».
В новом исследовании ученые сфокусировали свое внимание на бэта-2 адренэргическом рецепторе, белке, который – так же как и рецептор AMPA – находится в клеточной мембране. Обычно бэта-2 адренэргический рецептор активируется нейромедиаторами и гормонами, но ученые выяснили, что он способен активироваться и бэта-амилоидом, что вызывает каскад событий в нейроне. Одним из последствий такого взаимодействия является активация ионных каналов рецептора AMPA. (У мышей с отсутствием бэта-2 адренэргического рецептора бэта-амилоид не оказывал никакого заметного влияния на рецепторы AMPA).
«Мы показали, что, чтобы усилить вызываемый AMPA ответ, нужно присутствие бэта-2 адренэргических рецепторов», - объясняет профессор Университета Иллинойса Чарльз Кокс (Charles Cox).
Дальнейшие эксперименты показали, что бэта-амилоид действительно взаимодействует с бэта-2 адренэргическими рецепторами.
В предыдущих исследованиях было установлено, что блокирование рецептора AMPA может ослабить физиологические «осечки», вызванные амилоидными бляшками в мозге. Но рецептор AMPA, реагирующий на глютамат, важен для обучения и памяти, поэтому его блокирование может принести и вред.
«Глютамат является настолько распространенным нейромедиатором мозга, что его нельзя просто заблокировать, так как это может привести к появлению побочных эффектов», - говорит Кокс. «Когда вы блокируете рецептор AMPA, вы глобально понижаете возбудимость нейронов во всем головном мозге. У нас теперь есть немного более подходящая зацепка, а именно бэта-2 адренэргический рецептор».
Этот рецептор представляет собой привлекательную альтернативную мишень для связывания потому, что бэта-амилоид взаимодействует с другой частью рецептора, чем та, которая обычно занимается нейромедиаторами и гормонами. Это означает, что можно остановить связывание бэта-амилоида с рецептором без ущерба для других функций бэта-2 адренэргического рецептора.
Предыдущие исследования показали, что при болезни Альцгеймера пациенты, принимавшие бэта-блокаторы, проявляли тенденцию к медленному спаду психических функций. Эти препараты предназначены для лечения гипертонии и других заболеваний путем связывания с бэта-адренэргическими рецепторами, включая бэта-2. Это открытие дает дополнительную поддержку идее о том, что бэта-2 адренэргические рецепторы являются ключом к негативным воздействиям, обусловленным болезнью Альцгеймера.
Сянь и Кокс подчеркивают, что бэта-2 адренэргический рецептор почти наверняка не единственный ключевой игрок в нанесении вреда повреждаемому при болезни Альцгеймера мозгу. Но они рассматривают его в качестве перспективной новой молекулярной мишени для поиска лекарственного препарата.
Источник: Нанотехнологии в медицине и биологии
Medcentre.com.ua Медицинский информационный ресурс 
Комментарии