Новый антиэпилептический препарат Топамакс

Профессор В.В. Калинин
НИИ психиатрии МЗ РФ, Москва


В последние годы на фармацевтическом рынке появился ряд новых антиэпилептических препаратов (Bergey G., 2001; Brodie M., 2001; Ketter T. et al., 1999; Wallace S., 2001), к которым относится и препарат Топамакс (топирамат), разработанный и внедренный в практику компанией Janssen–Cilag. При введении в клиническую практику эпилептологии любого нового антиконвульсанта необходимо ответить на ряд следующих вопросов.

Вопервых, каков механизм действия изучаемого антиконвульсанта и имеются ли в нем принципиальные отличия от механизмов уже известных препаратов? Вовторых, каков спектр клинической эффективности нового антиэпилептического препарата? Здесь необходимо подчеркнуть, что в рамках клинического эффекта антиконвульсантов следует выделять, как минимум, два компонента. С одной стороны, противосудорожный эффект препарата в плане устранения припадков той или иной структуры, с другой оценка собственно психотропного эффекта антиконвульсанта. Наконец, необходимо принять во внимание и фармакокинетические параметры нового противосудорожного средства, поскольку они определяют режим его приема.

Структура топирамата. В химическом отношении топирамат представляет совершенно новое соединение, являясь сульфаматзамещенным производным Dфруктозы: [2,3:4,5bisO(1метилетилиден)bDфруктопиранозы сульфамат] (Maryanoff B., Margul B., 1989; French J., 1996; Privitera M. et al., 1996).

Механизм действия препарата до конца не изучен. Полагают, что он носит сложный характер и включает несколько составляющих. Среди них выделяют снижение эпилептиформных разрядов и потенциалов действия за счет блокады натриевых и кальциевых вольтажных каналов; усиление активности ГАМК на ГАМКергические рецепторы; антагонизм с глутаматергическими рецепторами каинатного подтипа (CoulterD., SombatiS., DeLorenzoR.,1993; BrownS., WolfH., SwinyardE.

et al., 1993; SevertL., CoulterD. Sombati et al., 1995).

Считается, что некоторые различия в механизмах действия отдельных антиконвульсантов предопределяют не только отличия между ними в плане устранения припадков определенного типа, но и широкую гамму психотропных эффектов (Ketter T. et al., 1999). При этом блокада натриевых вольтажных каналов в большей мере предопределяет собственно антиконвульсивный эффект препаратов, тогда как влияние на ГАМКергические и глутаматергические рецепторы лежит в основе психотропного эффекта препаратов (Ketter T. et al., 1999). Более того, считается, что препараты с преимущественным воздействием на ГАМКергические системы (барбитураты, бензодиазепины, вальпроаты, габапентин, тиагабин, вигабатрин) обладают выраженным седативным эффектом. С другой стороны, антиконвульсанты, механизм действия которых сводится к блокаде глутаматергических рецепторов (фельбамат, ламотриджин), в большей мере характеризуются активирующим действием (Ketter T. et al., 1999).

В данном контексте топирамат, механизм действия которого сводится к активации ГАМКергических систем и блокаде глутаматергических рецепторов, должен отличаться смешанным профилем психотропных эффектов.

Результаты исследования топирамата в лабораторных условиях на экспериментальных моделях судорожных состояний показывают, что препарат эффективен как в плане устранения парциальных, так и генерализованных припадков. Топирамат тормозит наступление судорог у животных в результате электрошока и противодействует развитию судорог, генерируемых миндалиной (WauquierA., ZhouS., 1996). Это позволяет предсказать способность препарата в клинических условиях предотвращать генерализацию судорожной активности, возникающей в амигдалярной области, т.е. при так называемой амигдалярной и параринальной эпилепсии (RogawskiM., PorterR., 1990; MontourisG., BitonV., RosenfeldW. et al., 2000). Наряду с этим топирамат повышает порог судорожной готовности при судорогах, вызванных пентилентетразолом, и тормозит как тонические, так подобные абсансам судороги в эксперименте у крыс, возникающие спонтанно (RogawskiM., PorterR.,1990; WhiteH., WoodheadJ., WolfH., 1996).

Экспериментальные данные также показывают, что топирамат выступает не просто как антиконвульсант, но и церебропротектор при ряде моделей органического поражения ЦНС (эмболия средней мозговой артерии, перинатальная гипоксия, нетравматическое сдавление грудной клетки, билатеральная окклюзия сонных артерий, эпилептический статус и судороги новорожденных) (Holmes G., 2002). На основании этих экспериментальных данных можно предположить, что и в клинических условиях препарат должен оказывать определенное церебропротективное действие, что априорно должно способствовать замедлению темпов нарастания эпилептических изменений личности и мнестикоинтеллектуального дефекта у больных эпилепсией, что приводит к нарушению социальной адаптации и инвалидизации больных.

Фармакокинетика топирамата изучена довольно подробно. Установлено, что при приеме per os препарат хорошо всасывается и слабо связывается с белками плазмы (KramerL., 1993; NayakR., GislonL., CurtinC. et al., 1994; RosenfeldW., LiaoS., KramerL. et al., 1997). Из организма препарат выделяется практически в неизмененном виде с мочой, хотя установлены следы шести метаболитов (менее 5%), образующихся за счет гидроксилирования, гидролиза и связывания с глюкуронидами. Они обнаруживаются в плазме, моче и экскрементах (Wu W., Heebner J., Streeter A. et al. 1994). Время полужизни препарата у здоровых мужчин варьирует от 19 до 23 часов (Easterling D., Zakszewski T., Moyer M. et al., 1988; Rosenfeld W., Liao S., Kramer L. et al., 1997). Из этого следует, чтопрепарат достаточно принимать 12 раза в сутки.

Общеизвестно, что для эффективного длительного лечения больных эпилепсией необходимо контролировать уровень содержания большинства классических антиэпилептических препаратов в плазме крови. В отношении новых антиконвульсантов, к которым принадлежит и топирамат, потребность в мониторинге концентрации в крови выражена значительно меньше, что объясняется более широким терапевтическим диапазоном этих соединений (Bergey G., 2001).

Полагают, что терапевтический диапазон концентрации топирамата в плазме крови составляет 315 мг/мл (Bergey G., 2001). В этой связи подчеркивается, что для топирамата характерна линейная зависимость концентрации от уровня суточной дозы, что облегчает его применение в практических условиях (BurcetDarde J., GarciaRibas G., Gomez Argelles, J. 2002). По данным этих авторов, оптимальный диапазон концентрации препарата для предотвращения припадков составляет 7,12ｱ1,6 мг/мл. Совершенно очевидно, что факт линейной зависимости концентрации топирамата от величины его суточной дозы освобождает от необходимости частого мониторинга концентрации препарата.

В некоторых фармакокинетических исследованиях, связанных с лечением эпилепсии, установлено, что одновременный прием с топираматом фенитоина и карбамазепина может приводить к снижению концентрации препарата более чем на 50% по сравнению с монотерапией (Gislon L., Curtin C., Kramer L. et al., 1994; SachdeoR., Sachdeo S., Walker S. et al.,1996). Это объясняют индукцией печеночных ферментов, возникающей при применении названных антиконвульсантов.

С другой стороны, сам топирамат не оказывает влияния на концентрацию карбамазепина и его активных метаболитов (Sachdeo R., Sachdeo S., Walker S. et al.,1996). У некоторых больных было установлено небольшое снижение клиренса фенитоина, что связывается с торможением системы энзимов CYP2C19, которые принимают участие в метаболизме фенитоина (Gislon L., Curtin C., Kramer L. et al., 1994; Levy R., Bishop F., StreeterA. et al., 1995).

Хотя монотерапия настоятельно рекомендуется при лечении эпилепсии, полипрагмазия продолжает довольно часто применяться при лечении больных, поэтому в практических условиях иногда возникает необходимость сочетанного применения топирамата с вальпроатами. При этом осталось неясным, как меняется фармакокинетика топирамата под воздействием вальпроатов и наоборот.

Исследование Rosenfeld W., Liao S., Kramer L. et al. (1997) было проведено с целью изучения фармакокинетического взаимодействия этих двух препаратов у больных эпилепсией.

Авторы исследовали фармакокинетические параметры топирамата как в условиях монотерапии, так и в случае комбинированной терапии с вальпроатами. Дизайн исследования, которое выполнялось на одной выборке больных из 12 человек, сводился к тому, что после фонового периода монотерапии вальпроатами (5002250 мг каждые 12 часов) на протяжении 3 недель в последующем проводилось присоединение топирамата. Последний применялся в дозах 100, 200 и 400 мг каждые 12 часов в течение 2 недель, после чего проводили снижение дозы и вообще прекращение терапии вальпроатами (на 25% еженедельно). Результаты показали, что при переключении на монотерапию топираматом припадки отсутствовали у 9 из 12 человек, т.е. у 75% больных. Пиковая концентрация топирамата и показатель "площади под кривой"(area under curve) (AUC) в течение 12часового интервала при монотерапии топираматом были на 17% выше, чем при комбинации с вальпроатами. С другой стороны, отмечалось снижение показателя AUC на 11,3% для вальпроатов после присоединения топирамата. Клиренс препаратов в режиме монотерапии и комбинированной терапии также значимо не менялся. Авторы пришли к выводу, что фармакокинетическое взаимодействие топирамата и вальпроатов незначительно и практически его можно не принимать в расчет.

Завершая этот раздел, еще раз отметим определенные фармакокинетические характеристики топирамата, которые выгодно отличают его от других антиконвульсантов:

быстрая абсорбция в желудочно–кишечном тракте при слабом связывании с белками, что позволяет принимать препарат вне зависимости от приема пищи; наличие линейной зависимости между суточной дозой и плазменной концентрацией, что освобождает от частого мониторинга уровня препарата в крови; выраженный период полужизни препарата – 21–23 часа, что позволяет ограничиться одно– или двукратным его приемом в сутки; время выравнивания концентрации – 5–8 дней, что в практических условиях обеспечивает достижение устойчивой концентрации препарата в течение недели его приема; отсутствие значимого снижения концентрации других антиконвульсантов под влиянием топирамата, фармакокинетических взаимодействий (за редким исключением увеличения концентрации фенитоина небольшой части больных); снижение концентрации топирамата под влиянием карбамазепина, фенитоина и фельбамата, что также необходимо принимать во внимание.

Клиническая эффективность топирамата

Прежде чем представить основные данные по клинической противосудорожной активности препарата, необходимо подчеркнуть, что современный уровень развития клинических дисциплин диктует необходимость проведения контролируемых исследований с применением плацебо. При этом для окончательного суждения о результативности того или иного препарата используют, как правило, несколько показателей, полученных после строгой статистической обработки.

Наиболее часто для оценки эффективности антиэпилептических препаратов применяют:

Показатель доли редукции припадков в процентном выражении за фиксированный отрезок времени (обычно в течение месяца). Показатель доли респондеров в изучаемой выборке больных. К респондерам, как правило, относят больных, у которых произошло снижение частоты не менее чем на 50%, хотя могут применяться и более жесткие показатели, основанные на снижении частоты припадков не менее чем на 75% или даже 100%. Показатель «нетто–эффективности», представляющий фактически разность между долей респондеров на активном препарате и на плацебо, выраженный в процентах. Показатель общей клинической оценки эффективности антиконвульсанта, основанный на опыте и впечатлениях лечащего врача. Данный показатель аналогичен оценке общего клинического впечатления (Clinical global impression), используемой в работах по психофармакологии.

Монотерапия топираматом больных с разными типами припадков

Изучение эффективности топирамата, применяемого в виде монотерапии, проводилось в исследованиях Sachdeo R. et al. (1997) и AbouKhalil B. et al. (2000).

В первой из этих работ, которая была выполнена на материале 48 больных с парциальными припадками, топирамат применялся в режиме двух уровней доз: 100 мг и 1000 мг в сутки на протяжении 11 недель. В качестве результативных критериев использовались показатели долей респондеров, показавших не менее 50%, 75% или 100% редукции припадков.

При этом препарат в суточной дозе в 1000 мг оказался эффективным соответственно у 46, 25 и 13% больных, тогда как в суточной дозе в 100 мг у 13, 8 и 0% больных. Таким образом, можно считать, что уровня суточной дозы в 100 мг недостаточно для достижения терапевтического эффекта топирамата, применяемого в виде монотерапии у резистентных больных. Наряду с этим авторы использовали и другой показатель эффективности препарата длительность времени продолжения участия в исследовании. При суточной дозе в 1000 мг больные продолжали участвовать в исследовании более длительное время, чем при суточной дозе в 100 мг (p=0,002), что указывает косвенно на большую эффективность более высокой дозы топирамата.

В работе AbouKhalil B. et al. (2000) препарат применялся у 292 больных на протяжении длительного времени (в среднем 413 дней, в интервале от 84 до 804 дней). Суточная доза топирамата составила 1001600 мг. В исследование включались больные с парциальными и генерализованными припадками, резистентными к предшествующей терапии. Исследование проводилось по открытому принципу. Предшествующая терапия антиэпилептическими препаратами у большей части больных отменялась. В качестве основного критерия эффективности лечения использовались 3 показателя доли респондеров (ДР) (редукция >50% приступов; >75% и полное отсутствие припадков). Данные о показателе редукции числа припадков в месяц (РП) не представлены. Показатели ДР оценивались через 3 и 6 месяцев лечения топираматом. Результаты показали, что критерии ДР (>50%) для всех типов припадков через 3 и 6 месяцев соответственно составляли 54% и 58%. Для парциальных припадков соответствующие показатели составляли 56% и 58%, для генерализованных 57% и 65%.

При использовании более жесткого показатели ДР (>75%) его значения через 3 и 6 месяцев соответственно составили 36% и 37% для всех типов припадков, 36% и 37% для парциальных припадков и 47% и 51% для генерализованных припадков. Полное отсутствие припадков при всех их типах через 3 и 6 месяцев наблюдалось соответственно у 11% и 10%, при парциальных припадках у 10% и 9% больных, при генерализованных припадках у 34% и 35% больных.

Тем самым было показано, что препарат обладает большей эффективностью в отношении генерализованных судорожных припадков, чем парциальных, хотя авторы не приводят данных о значимости различий эффективности по влиянию на разные типы припадков. Эти данные в целом согласуются с результатами упомянутых выше исследований Faught E. et al. (1997) и Ben Menachem E. (1997), в которых топирамат применялся в сочетании с другими антиконвульсантами.

Как подчеркивает в своей работе Cross J. (2001), монотерапия антиэпилептическими препаратами широкого спектра действия, в частности, топираматом, должна быть эффективной в случаях недавно выявленной эпилепсии с неуточненным типом припадков. Автор сравнивала в условиях двойного слепого исследования эффективность топирамата в суточной дозе 100 и 200 мг с эффективностью карбамазепина (600 мг/сутки) и вальпроатов (1250 мг/сутки). Эффективность препаратов оценивалась через 6 месяцев монотерапии. Топирамат в суточной дозе 100 мг через 6 месяцев применения приводил к полной редукции припадков у 63% больных. Соответствующий показатель для карбамазепина и вальпроатов составил 39% и 53% соответственно. Отсюда следует, что топирамат в случаях лечения первично диагностированной эпилепсии без уточнения типа припадков оказывает лучший эффект, чем карбамазепин и вальпроаты, и, следовательно, расширяет терапевтические возможности при лечении широкой гаммы эпилептических припадков.

В работе SalinasEstabane R. (2002) также изучалась эффективность топирамата в виде монотерапии у 22 больных с впервые диагностированной эпилепсией. Препарат применялся в узком диапазоне доз от 150 до 200 мг /сутки. Медиана редукции частоты приступов к концу курса терапии (длительность не указана) составила 89%. Респондеров, показавших не менее 50% редукции припадков, было 94%, тогда как полностью приступы отсутствовали у 61% больных. В данной работе обращает на себя внимание довольно высокая эффективность топирамата, применяемого в виде монотерапии в сравнительно невысоких дозах (до 200 мг/сутки).

Топирамат при лечении парциальных припадков в сочетании с другими антиэпилептическими препаратами

Исторически первыми были исследования по применению топирамата в сочетании с другими антиэпилептическими препаратами у больных с резистентностью к предшествующей противосудорожной терапии. Это объясняется в определенной мере и этическими соображениями, поскольку невозможно было бы полностью отменить все предшествующие антиконвульсанты (BenMenachem E., 1997; BenMenachem E et al., 1996; Faught E., 1997, Faught E. et al., 1996; Privitera M. et al., 1996; Reife R. et al., 2000; Tassinarri C. et al., 1996). В исследования включались больные с парциальными припадками как с вторичной генерализацией, так и без нее.

Основные результаты этих исследований в обобщенном виде представлены ниже в таблице 1, в которой указано несколько результативных показателей противосудорожного действия топирамата. Обращают на себя внимание близкие значения большинства показателей. Видно, что редукция ежемесячной частоты припадков к концу курса терапии колеблется на уровне 3550%. Во всех этих исследованиях для оценки этого показателя использовались величины медианы частоты приступов в месяц. Однако при анализе влияния препарата на приступы с вторичной генерализацией можно отметить возрастание этого показателя до 76% в работе Reife R. et al. (1996) и даже до 90% в работе BenMenachem E. (1997).

Аналогично, если оценивать встречаемость респондеров при всех приступах, то эта величина в большинстве работ не превышает 47%. Напротив, доля респондеров среди больных с вторичной генерализацией приступов составляет от 47% в работе Privitera et al. (1996) до 67% в исследовании Faught E et al. (1997) и даже 80% в работе Ben–Menachem E. (1997). Иными словами, топирамат позволяет преодолеть явления резистентности у больных с парциальными припадками, но его противорезистентный эффект в наибольшей мере выражен у больных с вторичной генерализацией припадков.

Показатель "неттоэффективности" свидетельствует о "чистом" эффекте топирамата при исключении так называемого плацебоэффекта. В большинстве упомянутых исследований он составил от 31% (Reife R. et al., 1996) до 43% (BenMenachem E., 1997).

В таблице 2 представлены обобщенные данные по встречаемости респондеров на топирамате в зависимости от редукции припадков к концу курса терапии.

Число респондеров при использовании более жесткого критерия эффективности (редукция >75%) примерно в два раза меньше, чем при применении более распространенного критерия эффективности (редукция >50%), что вполне закономерно.

Из представленных данных можно сделать вывод об эффективности топирамата в качестве дополнительного лекарственного средства при лечении больных эпилепсией с резистентностью к традиционным антиконвульсантам. Исходя из этого возникает вопрос об оптимальном уровне доз препарата у этой категории больных.

В таблице 3 представлены сводные данные из этих исследований по зависимости эффективности препарата от уровня применяемых доз.

Из таблицы следует, что максимальная РП и наибольшая величина ДР на препарат наблюдается при суточной дозе препарата, начиная с 400 мг. Эти показатели принимают значения примерно 40–45%, и различия с плацебо достигают статистически значимого уровня практически у всех исследователей (p