Основные противопаркинсонические средства

Левин Олег Семенович
Доцент кафедры неврологии Российской медицинской академии последипломного образования, Центр экстрапирамидных заболеваний Минздрава РФ

Распространенность болезни Паркинсона (БП) среди лиц старше 60 лет превышает 1%. В основе БП лежит дегенерация дофаминергических нейронов черной субстанции головного мозга, приводящая к дефициту дофамина в стриатуме и нарушению функционирования подкорково-корковых систем, регулирующих двигательные функции. В результате развиваются 4 основных симптома заболевания: замедленность движений (брадикинезия), повышение мышечного тонуса (ригидность), тремор в покоящихся конечностях (тремор покоя) и неустойчивость при изменении позы (постуральная неустойчивость). Нарастающее ограничение двигательных возможностей, сопровождающееся психическими и вегетативными изменениями, в конечном итоге приводит к инвалидизации больных. О современных средствах борьбы с БП рассказывает канд. мед. наук, доцент кафедры неврологии Российской медицинской академии последипломного образования, Центр экстрапирамидных заболеваний Минздрава РФ Олег Семенович ЛЕВИН.

В последние годы все более активно ведутся поиски новых методов лечения, которые могли бы затормозить дегенеративный процесс в мозге, но до настоящего времени они не увенчались успехом. Тем не менее современные противопаркинсонические средства (ППС), хотя и не останавливают прогрессирование заболевания, способны при рациональном использовании существенно ослабить его основные симптомы и обеспечить активную жизнедеятельность больных в течение многих лет.

Таблица. Основные противопаркинсонические средства
PDF-документ, 22КБ >>

В настоящее время существуют следующие основные типы ППС (табл.).

Леводопа (L-ДОФА) — предшественник дофамина, способный, в отличие от него, проникать через гематоэнцефалический барьер.

Леводопа захватывается окончаниями сохранившихся нигростриарных нейронов и, подвергаясь в них декарбоксилированию, превращается в дофамин, который накапливается в пресинаптических пузырьках и ритмично выделяется в синаптическую щель, поддерживая адекватное функциональное состояние стриарных нейронов. Современные препараты содержат комбинацию леводопы с ингибитором периферической ДОФА-декарбоксилазы (карбидопой или бензеразидом), который блокирует ее метаболизм в периферической ткани, что позволяет значительно уменьшить дозу леводопы и снизить вероятность ее побочных эффектов. Надежная блокада периферического метаболизма леводопы возможна лишь в том случае, когда доза ингибитора превышает 75-100 мг/сут., поэтому в начале лечения при использовании малых доз препарата выгоднее применять средства с высоким содержанием ингибитора (например, мадопар 125). В противном случае чаще возникают побочные действия, а эффект может оказаться менее выраженным. Противопаркинсонический потенциал препаратов леводопа/карбидопа (синемет, наком, тидомет) и леводопа/бензеразид (мадопар) в эквивалентных по леводопе дозах примерно одинаков. При переходе с одного препарата леводопы на другой (например, с накома на мадопар или наоборот) нужно учитывать содержание леводопы в таблетке (например, 3 таблетки накома по содержанию леводопы эквивалентны 33/4 таблеткам мадопара 250).

Препараты леводопы остаются наиболее эффективным ППС, “золотым стандартом” лечения БП. У подавляющего большинства больных с БП даже умеренные дозы леводопы вызывают драматическое уменьшение основных симптомов. Препарат остается эффективным в течение всего срока заболевания, но со временем его дозу приходится повышать. Однако леводопа мало влияет на выраженность так называемых аксиальных симптомов (дизартрия, дисфагия, постуральная неустойчивость), а также психические и вегетативные нарушения, которые на фоне лечения продолжают неуклонно ухудшаться. Более того, спустя несколько лет после начала приема леводопы у 75-80% больных реакция на препарат изменяется — появляются колебания двигательной активности (моторные флуктуации) и избыточная двигательная активность (дискинезии), которые являются одним из основных источников инвалидизации больных.

Первоначально, несмотря на короткий период Т1/2 леводопы в крови (60-90 мин.), ее эффект при 2-3-кратном приеме остается в течение суток стабильным.

Но спустя несколько лет продолжительность эффекта разовой дозы сокращается до 3, а затем и до 2 час., что приводит к постепенному усилению симптомов паркинсонизма в утренние часы или к моменту приема очередной дозы (феномен “истощения” конца дозы). В результате в течение суток возникают колебания между относительно благополучным состоянием на фоне действия принятой дозы (период “включения”) и состоянием относительной обездвиженности на фоне ослабления ее действия (период “выключения”). По мере прогрессирования заболевания нарастает амплитуда колебаний между этими двумя состояниями, переходы становятся все более резкими и драматичными — в соответствии с принципом “все или ничего” (феномен “включения-выключения”). При этом даже небольшие колебания уровня леводопы в крови могут быть причиной резких изменений двигательных функций. Причем ухудшение двигательных функций в период “выключения” характеризуется рикошетным усилением симптомов, а не просто возвращением к их исходному уровню. Со временем “включения” и “выключения” теряют связь с приемом леводопы, становятся все более непредсказуемыми, “обрастают” вегетативными и психическими симптомами. Параллельно с флуктуациями развиваются и дискинезии. В некоторых случаях хореиформные (хореодистонические) дискинезии возникают в период максимального действия недавно принятой дозы (дискинезии пика дозы) или в течение всего периода “включения” (дискинезии “лечебного плато”) действия. У других больных дискинезии (главным образом в виде болезненной дистонии конечностей, реже акатизии) возникают с наступлением периода “выключения”. Наиболее редкий вариант дискинезий — двухфазные дискинезии представляют собой интенсивные баллистические или стереотипные движения в конечностях, возникающие в начале и конце действия каждой дозы, но проходящие в период ее максимального эффекта.

Главным фактором развития моторных флуктуаций и дискинезий является неуклонная дегенерация нейронов черной субстанции.

В результате уменьшения численности дофаминергических окончаний в стриатуме утрачивается их “буферная” функция — способность накапливать и плавно высвобождать дофамин, образованный из леводопы. В результате концентрация дофамина в синапсе попадает в зависимость от колебаний уровня леводопы в крови. Вскоре после приема очередной дозы она резко повышается, а затем быстро падает. В результате стимуляция дофаминовых рецепторов из тонической превращается в пульсирующую, что, в свою очередь, изменяет функциональное состояние рецепторного аппарата и стриарных нейронов. Помимо центральных фармакодинамических факторов на развитие флуктуаций оказывают влияние и периферические фармакокинетические факторы: из-за замедленного опорожнения желудка (вследствие нарушения вегетативной регуляции или стимуляции дофаминовых рецепторов желудка) или приема препарата вместе с пищей (пищевые аминокислоты конкурируют с леводопой за транспортные системы, обеспечивающие их всасывание в кишечнике) концентрация леводопы может не достигать терапевтического порога, что бывает причиной эпизодического отсутствия эффекта принятой дозы леводопы.

В ряде исследований показано, что выраженность моторных флуктуаций и дискинезий зависит не только от тяжести самого заболевания, но также от длительности применения и суммарной дозы леводопы. Так, установлено, что с каждым годом приема леводопы распространенность моторных флуктуаций увеличивается в среднем на 10%. В связи с этим высказываются предположения, что развитие флуктуаций объясняется способностью леводопы оказывать токсическое воздействие на культуру дофаминергических нейронов. При окислении леводопы или образовавшегося из нее дофамина продуцируются свободные радикалы, перекись водорода, хиноны, другие активные формы кислорода, которые могут провоцировать перекисное окисление липидов, нарушать функционирование дыхательной цепи и тем самым ускорять дегенеративный процесс. Однако доказательств, что этот эффект, выявленный в эксперименте, имеет место in vivo, получить не удалось.

Гипотеза, связывающая развитие флуктуаций с пульсовой стимуляцией дофаминовых рецепторов, обусловленной коротким Т1/2 препаратов леводопы, послужила основой для разработки препаратов леводопы с медленным (контролируемым) высвобождением (например, мадопар-ГСС), при применении которых флуктуации леводопы в плазме сглаживаются.

Если обычные (стандартные) препараты леводопы растворяются в желудочно-кишечном тракте в течение 30 мин., то препарат с замедленным высвобождением — в течение 3 час. В результате удлиняется период, в течение которого в крови поддерживается терапевтическая концентрация леводопы, а в мозге — эффективная концентрация дофамина. Достоинством препаратов с замедленным высвобождением леводопы является и то, что их можно принимать реже — 2-3 раза в день. В то же время для них характерна более низкая биодоступность леводопы, в результате чего суточную дозу леводопы приходится увеличивать на 30%.

Агонисты дофаминовых рецепторов (АДР) способны непосредственно стимулировать дофаминовые рецепторы на стрирных нейронах в обход дегенерирующих нигростриарных клеток. Первоначально АДР применялись как дополнение к леводопе на поздней стадии заболевания. Но в настоящее время современные АДР все чаще используются в качестве монотерапии на ранней стадии БП, и их эффект приближается к эффекту леводопы, что позволяет отсрочить ее назначение на несколько лет. На поздней стадии БП добавление АДР к леводопе позволяет снизить ее дозу почти на 30% либо избежать ее чрезмерного увеличения.

С одной стороны, по сравнению с леводопой, АДР в среднем оказывают более слабый противопаркинсонический эффект, а в эффективной дозе чаще вызывают побочные действия, но, с другой стороны, имеют несколько важных преимуществ перед ней. Во-первых, благодаря длительному Т1/2 (от 5-6 до 24 час.) они способны продолжительное время стимулировать дофаминовые рецепторы, имитируя физиологическое тоническое высвобождение дофамина, что позволяет отсрочить развитие флуктуаций или ослабить их, если они уже развились. Во-вторых, они сами по себе практически не вызывают дискинезии и могут уменьшить дискинезии, индуцированные леводопой (при ее частичной замене АДР). В-третьих, эти препараты не только не оказывают токсического действия на дофаминергические нейроны, но могут вызывать и нейропротекторный эффект.

Чтобы избежать побочных эффектов при назначении АДР обычно прибегают к медленному титрованию дозы и назначению домперидона в период ее наращивания.

В настоящее время в нашей стране применяют три препарата АДР — бромокриптин (парлодел), прамипексол (мирапекс) и пирибедил (проноран). Эффективность всех трех препаратов доказана в контролируемых исследованиях. Их результаты позволяют предположить, что в эквивалентных дозах эффективность препаратов примерно равна (по противопаркинсоническому действию 1-1,5 мг прамипексола примерно эквивалентны 10-15 мг бромокриптина, 50-70 мг пирибедила и 100 мг леводопы), однако эти данные должны быть уточнены в прямых сравнительных исследованиях. В то же время частота и профиль побочных действий у этих препаратов существенно отличаются.

Бромокриптин, являясь производным спорыньи (эрголиновым препаратом), помимо дофаминергических побочных эффектов (тошноты, ортостатической гипотензии, спутанности сознания, галлюцинаций), может вызывать легочный и забрюшинный фиброз, ангиоспазм периферических сосудов, язву желудка и другие проявления эрготизма. Из-за побочных эффектов его дозу нередко не удается довести до эффективной — 20-40 мг/сут. Поэтому сравнительные исследования эффективности бромокриптина и современных АДР (в частности, прамипексола) в диапазоне переносимых доз неизменно показывали, что степень уменьшения симптомов паркинсонизма при монотерапии бромокриптином меньше, чем при использовании других АДР. Тем не менее способность предупреждать развитие флуктуаций у бромокриптина оказалась выраженной в той же мере, что и у других АДР.

Прамипексол и пирибедил в диапазоне эффективных доз лучше переносятся больными, чем бромокриптин. Являясь неэрголиновыми препаратами, они лишены побочных эффектов, связанных с эрготизмом, относительно реже вызывают периферические дофаминергические побочные эффекты (как тошнота или ортостатическая гипотензия). Благодаря стимуляции дофаминовых рецепторов в лимбической системе оба препарата могут быть полезны в лечении депрессии, которая часто наблюдается при БП.

Прямых сравнительных исследований эффективности пирибедила и прамипексола до настоящего времени не проводилось.

Несколько завершившихся недавно контролируемых исследований, продолжавшихся от 2 до 5 лет и предусматривавших первоначальный прием больными либо АДР (прамипексола, ропинерола, каберголина), либо леводопы, а в дальнейшем добавление необходимой дозы леводопы, продемонстрировали существенное снижение частоты дискинезий и флуктуаций в группе больных, первоначально лечившихся АДР. Но при этом в этой группе отмечались более высокий уровень двигательных нарушений и более высокая частота побочных эффектов (как тошнота, галлюцинации, сонливость, отеки голеней), которые тем не менее не помешали успешному завершению исследования.

Хотя в ряде случаев показано благоприятное влияние АДР на некоторые когнитивные функции у больных с ранней стадией БП, наличие выраженных когнитивных нарушений, предрасполагающих к развитию психотических нарушений, служит относительным противопоказанием к назначению АДР.

Экспериментальные данные позволяют предположить, что АДР могут оказывать нейропротекторное действие, сдерживая прогрессирование БП. В эксперименте АДР улучшают выживаемость культур нейронов и защищают их от действия токсинов. Этот эффект может быть связан с различными факторами. Показано, что АДР обладают антиоксидантным действием и способны тормозить процессы апоптоза (однако этот эффект проявляется лишь при употреблении их в больших дозах), индуцируют продукцию трофических факторов, а за счет активации пресинаптических ауторецепторов способны уменьшать кругооброт дофамина и нормализовывать функциональное состояние нигростриарных нейронов. Кроме того, стимулируя D2-рецепторы, АДР через стриато-паллидосубталамические связи тормозят глутаматергические нейроны субталамического ядра, гиперактивность которых не только играет роль в симптомообразовании при БП, но и через эксайтотоксическое действие может ускорять дегенеративный процесс как в черной субстанции, так и в других структурах мозга.

Кроме того, в отличие от леводопы АДР не подвергаются окислительному метаболизму с образованием свободных радикалов. Однако нет ответа на вопрос, проявляются ли эти эффекты АДР в условиях целостного организма и имеют ли они клиническую значимость. К настоящему времени опубликованы результаты нескольких исследований с применением методов функциональной нейровизуализации, которые можно расценивать как косвенные доказательства нейропротекторного эффекта АДР. Однако способность АДР сдерживать прогрессирование заболевания еще предстоит доказать в тщательно спланированных клинических исследованиях.

Холинолитики явились первыми средствами для лечения БП, но в настоящее время сфера их применения все более ограничивается из-за появления более эффективных и безопасных препаратов. Главным образом они показаны больным сравнительно молодого возраста с выраженным дрожательным гиперкинезом. Неблагоприятное действие на когнитивные функции и возможность развития психотических нарушений и спутанности сознания исключают их применение у больных с деменцией. Противопоказаниями к назначению холинолитиков служат также закрытоугольная (!) глаукома и гиперплазия предстательной железы с уродинамическими нарушениями.

Амантадин обладает умеренным противопаркинсоническим действием и вызывает улучшение у двух третей больных, но оно нередко бывает кратковременным из-за развития толерантности. Механизм действия амантадина, по-видимому, связан с блокадой глутаматных NMDA-рецепторов. Это предопределяет возможность нейропротекторного эффекта амантадина, однако он остается недоказанным. Сравнительно недавно оказалось, что благодаря антиглутаматному действию препарат может эффективно подавлять дискинезии, вызываемые леводопой на поздней стадии заболевания.

Селегилин — обратимый селективный ингибитор МАО В, замедляющий распад эндогенного дофамина и усиливающий таким образом его действие. Селегилин оказывает умеренный противопаркинсонический эффект, который, однако, позволяет отсрочить назначение леводопы в среднем на 9 мес.

Однако широкое применение препарата на ранней стадии главным образом было обязано предположению о возможном нейропротекторном действии селегилина, которое было установлено в эксперименте, но его не удалось подтвердить в крупномасштабных клинических испытаниях DATATOP. Селегилин обладает легким антидепрессивным и эйфорогенным эффектом, что благоприятно сказывается на эмоциональном состоянии больного. Добавление селегилина к леводопе на поздней стадии позволяет снизить ее дозу на 10-15% и уменьшить выраженность “изнашивания конца дозы”. В то же время селегилин способен провоцировать или усиливать как периферические, так и центральные побочные эффекты леводопы (ортостатическую гипотензию, нарушение ритма, дискинезии, галлюцинации), а при приеме во второй половине дня — вызвать нарушение сна.

Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) способны усиливать и удлинять действие леводопы, блокируя фермент, метаболизирующий ее в периферических тканях или ЦНС. В настоящее время выпускаются 2 препарата — ингибитора КОМТ: толкапон (тасмар), обладающий как центральным, так и периферическим действием, и энтакапон (комтан), действующий только на периферии. Оба препарата примерно в одинаковой степени уменьшают выраженность моторных флуктуаций (за счет увеличения длительности действия леводопы и уменьшения ее суточной дозы). Однако применение толкапона ограничено из-за опасности тяжелого токсического гепатита.

Перспективы нейропротекторной терапии. Истинное решение проблемы БП, безусловно, лежит на пути создания препаратов нейропротекторного действия. Современные представления о роли в патогенезе нейродегенерации генетически детерминированных или вызванных внешними факторами конформационных изменений и патологической агрегации внутриклеточных белков, процессов запрограммированной клеточной гибели, токсического действия возбуждающих аминокислот, нарушений внутриклеточного гомеостаза кальция, митохондриальной дисфункции и окислительного стресса очерчивают новые направления будущих поисков. Перспективными методами лечения представляются также применение трофических факторов и имплантация стволовых клеток, способных дифференцироваться в дофаминергические нейроны и заменять погибшие клетки.

Статья опубликована в журналеФармацевтический вестник