Предшественник половых гормонов подавляет воспаление ткани мозга, связанное с нейродегенеративными заболеваниями

Ученые Школы медицины Университета Калифорнии в Сан-Диего (University of California, San Diego) открыли стероидный гормон, подавляющий воспаление ткани мозга. Открытие, опубликованное в журнале Cell, имеет большое значение для понимания ярко выраженных воспалительных реакций, характерных для многих нейродегенеративных заболеваний.

Открытие того, что стероидный гормон адиол (ADIOL, 5-androsten-3Β-17Β-diol), предшественник андрогенов и эстрогенов, модулирует индуцируемое клетками микроглии воспаление, может в конечном итоге привести к новым методам лечения пациентов с нейродегенеративными заболеваниями, в которых воспаление играет роль патологического фактора. Кроме того, уровни ADIOL в крови и других жидкостях организма могут оказаться полезными для прогнозирования риска или реакций на лекарственные препараты, имитирующие его действие.

Хотя нейроны – главные клетки нервной системы, их нормальное функционирование возможно только при поддержке других типов клеток, среди которых клетки микроглии и астроциты. Клетки микроглии помогают центральной нервной системе реагировать на инфекции и травмы. При нормальных условиях они находятся в состоянии покоя, незаметно, но постоянно контролируя окружающую микросреду, чтобы сигнализировать о признаках микробного заражения и повреждения ткани. При обнаружении таких признаков микроглия инициирует воспалительную реакцию, давая толчок работе иммунной системы и процессам восстановления ткани. Астроциты усиливают иммунную реакцию, индуцированную клетками микроглии.

Активация микроглии и астроцитов жизненно важна для эффективного иммунного ответа и восстановления повреждений, но если развившееся воспаление, вызванное этими клетками, оказывается неконтролируемым или продолжается слишком долго, оно может привести к повреждению и гибели нейронов. Вышедшее из-под контроля воспаление характерно для многих нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, ВИЧ-ассоциированная деменция, болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз (БАС, болезнь Лу Герига, болезнь Шарко), а также для некоторых воспалительных заболеваний, например, для рассеянного склероза.

Результаты последнего исследования показывают, что в здоровом мозге воспаление микроглии модулируется продукцией стероидного гормона ADIOL, который заставляет клетки поддержки вернуться в состояние покоя. ADIOL функционирует посредством взаимодействия с транскрипционным фактором, называемым рецептором эстрогена бета, который получил свое название из-за сходства с рецептором эстрогена альфа и способности связываться с женским половым гормоном эстрогеном. Неожиданно, но в то время как связывание с ADIOL заставляет рецептор эстрогена бета выполнять противовоспалительные инструкции для микроглии и астроцитов, связывание с эстрогеном не вызывает таких последствий. Поэтому действие эстрогенов может фактически рассматриваться как антагонистическое по отношению к противовоспалительному действию ADIOL.

Профессор кафедры клеточной и молекулярной медицины и кафедры медицины доктор медицины и философии Кристофер Гласс (Christopher Glass) и его коллеги сделали свое открытие на основе первоначальных исследований, проведенных совместно с доктором философии Джоном Катценелленбогеном (John Katzenellenbogen) из Университета Иллинойса (University of Illinois), Урбана-Шампейн. Лаборатория Катценелленбогена разработала ряд синтетических малых молекул, очень прочно и специфически связывающихся с рецептором эстрогена бета.

Ученые протестировал каждое из этих соединений и нашли несколько мощных ингибиторов воспалительных реакций микроглии и астроцитов. Когда одно из этих соединений было проверено in vivo, оказалось, что оно значительно подавляет воспаление мозга и вызывает стойкую ремиссию на мышиной модели рассеянного склероза.

Хотя эстроген сам может оказывать нейропротекторное действие, отсутствие у него способности вызывать противовоспалительную активность рецептора эстрогена бета привело к поискам эндогенных молекул, которые могли бы иметь активность аналогичную синтетическим соединениям. В конечном итоге как эндогенный регулятор рецептора эстрогена бета ученые идентифицировали ADIOL. Примечательно, что количество ADIOL, которое может синтезировать микроглия, регулируется сигналами, контролирующими силу и длительность воспалительных реакций.

«Мы считаем возможным, что способствовать патологическим формам воспаления могут мутации в генах, кодирующих ключевые ферменты выработки ADIOL, или неправильная регуляция этих генов», - говорит профессор Гласс.

Эти открытия дают основания предположить, что женщины более предрасположены к некоторым воспалительным заболеваниям, таким как рассеянный склероз, так как более высокие уровни эстрогенов потенциально выступают антагонистами противовоспалительных эффектов ADIOL в мозге. Аналогичные рассуждения могут, вероятно, помочь объяснить некоторые побочные эффекты эстрогенов на мозг при их назначении в постменопаузный период.

Однако, как отмечает профессор Гласс, предстоит провести еще много исследований. Точная взаимосвязь между воспалением и нейродегенеративными заболеваниями, например, пока не установлена. Ученые определили ADIOL-эстрагенную связь только на мышиной модели рассеянного склероза. В ближайших исследованиях Гласс и его коллеги планируют проанализировать такую связь на животных моделях болезней Альцгеймера и Паркинсона и ВИЧ-деменции.

Источник: www.lifesciencestoday.ru