Причиной болезни Паркинсона может являться дисфункция микротрубочек

Пациенты с болезнью Паркинсона страдают от специфической потери дофаминэргических нейронов в области среднего мозга, которая контролирует моторную функцию. Точный механизм развития этого нейродегенеративного заболевания неизвестен, хотя как на одну из основных причин болезни многое указывает на дисфункцию митохондриального комплекса I. Тем не менее, новое исследование показывает, что, по крайней мере, за некоторые случаи возникновения болезни Паркинсона может быть ответственна неправильная регуляция микротрубочек. Исследование опубликовано в журнале Journal of Cell Biology.

Митохондрии впервые были заподозрены в связи с болезнью Паркинсона, когда у наркоманов в Калифорнии развились симптомы, напоминающие это нейродегенеративное заболевание, что произошло в результате попадания в употребляемый ими героин загрязняющего вещества, известного как МФТП (MPTP). Это химическое вещество метаболизируется в мозге в MPP+, соединение, блокирующее окислительное фосфорилирование и, таким образом, подавляющее митохондриальный комплекс I. Впоследствии было показано, что другие химические вещества, такие как ротенон, также подавляют комплекс I и вызывают болезнь Паркинсона на животных моделях, а у пациентов с этим заболеванием было установлено снижение уровня активности этого комплекса. Кроме того, некоторые белки, связанные с генетическими формами болезни Паркинсона, вовлечены в поддержание нормальной функции митохондрий. Но в 2008 году Чженьги Ся (Zhengui Xia) и ее коллеги из Университета Вашингтона (University of Washington) в Сиэттле поставили виновность митохондриального комплекса I под сомнение.

«Мы не ставили своей целью доказать, что кто-либо ошибается», - говорит Ся. «Мы лишь хотели провести быстрый эксперимент, дающий генетические доказательства того, что подавление митохондриального комплекса I вызывает гибель дофаминэргических нейронов». Изучая мышей, у которых отсутствовала важная субъединица комплекса I, называемая Ndufs4, ученые, к своему удивлению, обнаружили, что дофаминэргические нейроны этих мышей были здоровы и сохраняли чувствительность к MPP+ и ротенон-индуцированной смерти.

Это позволило предположить, что подавления комплекса I недостаточно, чтобы вызвать апоптоз дофаминэргических нейронов. В подтверждение этому ученые установили, что другой ингибитор комплекса I, пирицидин А (piericidin A), не оказывает влияния на выживание дофаминэргических клеток.

«Итак, если это не подавление комплекса I, то каков механизм [посредством которого ротенон и другие препараты убивают эти нейроны]?», – поставила вопрос Ся.

Ученые обратили внимание и на еще одно свойство ротенона: препарат деполимеризует микротрубочки. Выращенные в культуре дофаминэргические нейроны избегали ротенон-индуцированной смерти, если параллельно их обрабатывали стабилизирующим микротрубочки препаратом таксол. С другой стороны, деполимеризующее вещество колхицин было так же смертельно опасно для дофаминпродуцирующих нейронов, как и ротенон.

Но почему эти разрушающие микротрубочки препараты убивают только дофаминэргические нейроны, а не другие типы нервных клеток?

«Разрушение микротрубочек снижает высвобождение дофамина, поэтому дофамин накапливается в клетке», - объясняет Ся. Лишний цитоплазматический дофамин затем может быть окислен, что сопровождается выработкой активных форм кислорода (АФК), приводящих к гибели клеток. Таксол предупреждает повышение уровней дофамина и АФК, вызванное ротеноном, и препараты, ингибирующие либо синтез дофамина, либо активных форм кислорода, защищают нейроны от ротенон-индуцированной смерти.

Ротенон может сыграть еще одну злую шутку. Ученые считают, что этот препарат подавляет и VMAT2 – белок, транспортирующий дофамин в синаптические везикулы. Усиление экспрессии VMAT2 способствовало выживанию дофаминэргических нейронов, прежде всего, посредством удаления лишнего дофамина из цитоплазмы, ограничивая, таким образом, окисление нейротрансмиттера.

Тем не менее, митохондриальный комплекс I не является полностью невинным сторонним наблюдателем. Дофаминэргические нейроны, в которых отсутствует Ndufs4, фактически более чувствительны к ротенону, чем нейроны дикого типа. Потеря комплекса I заставляет накапливаться его субстрат, NADH, что в свою очередь повышает активность фермента, синтезирующего дофамин. «Базальный уровень дофамина в нокаутированных клетках выше, - объясняет Ся. «Он не достаточно высок, чтобы вызвать проблемы сам по себе, но его действие синергезируется с ингибированием микротрубочек и белка VMAT2 ротеноном».

Одновременное ингибирование функций митохондрий и микротрубочек различными экологическими и генетическими факторами может, таким образом, способствовать развитию болезни Паркинсона. Действительно, несколько белков, связанных с наследственными формами болезни Паркинсона, могут влиять на микротрубочки цитоскелета. Например, альфа- и бета-тубулин, а также дисфункциональные митохондрии являются мишенями Е3-убиквитинлигазы Паркин, разрушающей их.

Ся планирует продолжить изучение причин этого нейродегенеративного заболевания и подтвердить полученные ее группой результаты in vivo. Ndufs4-нокаутированные мыши умирают в 7-ми недельном возрасте, поэтому для регистрации симптомов, подобных развивающимся при болезни Паркинсона, у более старых животных нужны условно нокаутированные модели.

Источник: lifesciencestoday.ru