Фармакодинамика
Препарат ЭдарбиКлор представляет собой комбинацию двух антигипертензивных средств с комплементарными механизмами регулирования АД: активного предшественника лекарственного вещества антагониста рецепторов ангиотензина II АТ1 азилсартана медоксомила и тиазидоподобного диуретика хлорталидона.
Механизм действия и фармакодинамические эффекты.
Азилсартан медоксомил является активным предшественником лекарственного вещества, предназначенным для перорального применения, который во время абсорбции быстро превращается под влиянием эстераз в желудочно-кишечном тракте в активную молекулу азилсартан, который блокирует действие ангиотензина II благодаря селективной блокировке его связывания с тканями AT. . Ангиотензин II является основным прессорным агентом ренин-ангиотензиновой системы, который влияет на сужение сосудов, стимуляцию синтеза и высвобождения альдостерона, сердечную стимуляцию и почечную реабсорбцию натрия.
Блокада рецептора АТ1 ингибирует отрицательную обратную связь ангиотензина II с секрецией ренина, в результате чего повышение активности ренина в плазме крови и уровни циркулирующего в крови ангиотензина II не ослабляют действие азилсартана на кровяное давление.
Хлорталидон вызывает диурез с повышенной экскрецией натрия и хлора. Место действия хлорталидона – дистальная часть канальцев почек (начальный отдел извилистого канальца). Диуретический эффект хлорталидона обусловлен угнетением реабсорбции ионов Na+Cl-, противодействуя котранспортеру Na+Cl- в этом участке, что приводит к увеличению экскреции натрия и воды.
Воздействие на сердечную реполяризацию
Было проведено тщательное исследование интервала QT/QТс, чтобы оценить потенциал азилсартана медоксомила пролонгировать интервал QT/QТс у здоровых субъектов. Признаков пролонгации интервала QT/QTc при применении азилсартана медоксомила в дозе 320 мг не выявлено.
Исследования результатов сердечно-сосудистых заболеваний показали, что длительное лечение хлорталидоном снижает риск заболеваемости и летальности вследствие таких заболеваний.
Исследования, в котором изучалось применение комбинации ингиботора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II, проведены с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся признаками повреждения органов-мишеней, и с участием пациентов с типа и диабетической нефропатией не продемонстрировали значительного положительного влияния на результаты и летальность в связи с заболеванием почек и/или сердечно-сосудистой системы, тогда как наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией.
Исследование, предназначенное для проверки пользы добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина для пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническими заболеваниями почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или и тем, и другим, было досрочно прекращено из-за повышенного риска.
Фармакокинетика
Одновременное применение азилсартана 80 мг и хлорталидона 25 мг один раз в день в течение 7 дней не влияет на ФК этих веществ у здоровых добровольцев.
После перорального применения таблетки с фиксированной дозой пиковая концентрация хлорталидона в плазме крови (Cmax) на 45% выше по сравнению с применением хлорталидона и азилсартана в виде отдельных таблеток.
Степень абсорбции, определяемая площадью под кривой (AUC), как азилсартана, так и хлорталидона после приема препарата ЭдарбиКлор аналогична абсорбции при приеме азилсартана и хлорталидона в виде отдельных лекарственных средств.Препарат ЭдарбиКлор можно принимать независимо от еды.
Ниже описаны фармакокинетические свойства отдельных компонентов препарата ЭдарбиКлор (азилсартан медоксомил/хлорталидон) в соответствии с их короткими характеристиками.
Абсорбция
Азилсартан медоксомил. Азилсартан медоксомил – это лекарственное средство для перорального применения, которое во время абсорбции быстро превращается под влиянием эстераз на активное вещество азилсартан.
Азилсартан медоксомил не прослеживается в плазме после перорального применения. По результатам исследований in vitro, карбоксиметиленбутенолидаза участвует в гидр.
железе в кишечнике и печени. Кроме того, гидролиз азилсартана медоксомила в азилсартан происходит при участии эстераз плазмы.
Расчетная абсолютная биодоступность медоксомила азилсартана составляет примерно 60%. После перорального применения азилсартана медоксомила Cmax азилсартана достигается через 1,5-3 часа. Прием пищи не влияет на биодоступность азилсартана (см. раздел «Особенности применения»).
Хлорталидон. Расчетная биодоступность хлорталидона составляет примерно 64% через 8–12 ч после применения. При многократном применении препарата в дозе 50 мг/сут средняя стационарная концентрация в крови 7,2 мкг/мл (21,2 мкмоль/л), измеренная в конце 24-часового интервала применения, достигается через 1–2 недели.
Распределение
Азилсартан медоксомил. Объем распределения азилсартана составляет около 16 литров. Азилсартан интенсивно (>99%) связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбумином сыворотки крови. Связывание с белками плазмы крови не изменяется в диапазоне концентраций, значительно выше тех, которые достигаются при применении рекомендуемых доз.
Хлорталидон. В цельной крови хлорталидон главным образом связывается с карбоангидразой, содержащейся в эритроцитах. В плазме примерно 76% хлорталидона связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Хлорталидон преодолевает плацентарный барьер и попадает в грудное молоко. Если женщина получала 50 мг хлорталидона ежедневно до и после рождения ребенка, уровень хлорталидона в цельной крови плода составил около 15% такового в материнской крови. Концентрации хлорталидона в амниотической жидкости и грудном молоке равнялись примерно 4% концентрации в крови матери.
Метаболизм
Азилсартан медоксомил. Азилсартан метаболизируется до двух основных метаболитов. Основной метаболит в плазме крови образуется путем O-деалкилирования, его обозначают как метаболит M-II, тогда как вторичный метаболит образуется с помощью декарбоксилирования, его обозначают как метаболит M-I. Уровни системной экспозиции основного и вторичного метаболитов у человека составляют примерно 50% и менее 1% азилсартана соответственно. M-I и M-II не влияют на фармакологическую активность азилсартана медоксомила. Главным ферментом, отвечающим за метаболизм азилсартана, является CYP2C9.
Хлорталидон. Метаболизм и экскреция через печень и желчь играют незначительную роль в выведении. Приблизительно 70% хлорталидона выводится с мочой и калом в течение 120 часов преимущественно в неизмененном виде.
Вывод
Азилсартан медоксомил. После перорального применения азилсартан медоксомила, меченного радиоактивным изотопом 14С, примерно 55% выводилось из организма с калом и примерно 42% - с мочой. Приблизительно 15% препарата выводилось с мочой в виде неизмененного азилсартана. Период полувыведения азилсартана из плазмы крови составляет около 11 часов, а почечный клиренс составляет примерно 2,3 мл/мин. Равновесная концентрация азилсартана достигается в течение 5 дней, и при многократном применении препарата в режиме один раз в день его кумуляции в плазме крови не происходит.
Хлорталидон. Период полувыведения хлорталидона из цельной крови и плазмы составляет в среднем 50 часов. Период полувыведения после приема повторных доз остается неизменным. Большая часть абсорбированной дозы хлорталидона выводится из организма почками, при этом средний клиренс почек составляет 60 мл/мин.
Линейность/нелинейность
Азилсартан медоксомил
Пропорциональность дозы экспозиции была установлена для азилсартана в диапазоне доз азилсартана медоксомила от 20 мг до 320 мг после однократного или многократного приема.
Хлорталидон
Для доз 25 и 50 мг значения Cmax составляют в среднем 1,5 мкг/мл (4,4 мкмоль/л) и 3,2 мкг/мл (9,4 мкмоль/л) соответственно. Для доз до 100 мг наблюдается пропорциональное увеличение AUC.
Особые популяции
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика азилсартана достоверно не отличается у молодых (возрастной диапазон 18-45 лет) и пожилых (возрастной диапазон 65-85 лет) пациентов.
У пожилых пациентов выведение хлорталидона происходит медленнее, чем у здоровых молодых пациентов, хотя абсорбция остается такой же.
Поэтому при лечении препаратом ЭдарбиКлор очень пожилых людей (≥ 75 лет) рекомендуется проявлять осторожность (см. «Способ применения и дозы»).Нарушение функции почек
У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью общая экспозиция азилсартана (AUC) была увеличена на +30%, +25% и +95%. Никакого увеличения (+5%) не наблюдалось у диализных пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Однако клинический опыт применения препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадией почечной недостаточности отсутствует (см. раздел «Показания»). Азилсартан не выводится из системного кровообращения с помощью гемодиализа.
Большая часть абсорбированной дозы хлорталидона выводится из организма почками, однако нарушение функции почек не изменяет фармакокинетику хлорталидона. Фактором, ограничивающим скорость выведения хлорталидона из крови или плазмы, вероятно, является родство препарата с карбоангидразами, содержащимися в эритроцитах. Таким образом, для пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности (ККФ ≥ 30–90 мл/мин/1,73 м2) корректировка дозы препарата не требуется.
Нарушение функции печени
Применение азилсартана медоксомила в течение 5 дней у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлда – Пью) или умеренной (класс В по шкале Чайлда – Пью) печеночной недостаточностью приводило к незначительному увеличению экспозиции азилсартана (увеличение AUC в 1,3 1,6 раза). Применение азилсартана пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось. Применение хлорталидона пациентам с печеночной недостаточностью не изучалось.
Препарат ЭдарбиКлор в связи с содержанием хлорталидона противопоказан применению пациентов с тяжелым нарушением функций печени (см. Способ применения и дозы).
Пол
Фармакокинетика азилсартана существенно не отличается у мужчин и женщин. В популяционном фармакокинетическом анализе пациентов с артериальной гипертензией, получавших ЭдарбиКлор, мужчины имели более низкую экспозицию (Cmax и AUC), чем женщины (≤ 30%). Различия в фармакокинетике не считаются клинически значимыми.
Корректировка дозы препарата в зависимости от пола не требуется.
Расовая принадлежность
Фармакокинетика азилсартана существенно не отличается у пациентов европеоидной и негроидной рас. В популяционном фармакокинетическом анализе пациентов с артериальной гипертензией, получавших ЭдарбиКлор, не выявлено влияния расовой принадлежности на фармакокинетику азилсартана или хлорталидона.
Корректировка дозы препарата в зависимости от расовой принадлежности не требуется.
Лечение артериальной гипертензии у взрослых, у которых АД адекватно не контролируется монотерапией азилсартаном медоксомилом.
«ЭдарбиКлор®» предназначен для перорального применения, таблетки можно принимать независимо от приема пищи.
Рекомендованная начальная доза для взрослых составляет одну таблетку (40/12,5 мг) 1 раз в сутки. Антигипертензивный эффект проявляется главным образом в течение 1-2 недель лечения. Через 2-4 недели лечения доза при необходимости может быть увеличена до 40/25 мг с целью достижения целевого уровня артериального давления.
Применение препарата «ЭдарбиКлор®» в дозах более по 40/25 мг нецелесообразно.
Препарат «ЭдарбиКлор®» можно применять для обеспечения дополнительного снижения артериального давления у пациентов, у которых гипертензия недостаточно контролируется на фоне монотерапии антагонистом рецепторов ангиотензина II или диуретиком. Пациенты, у которых не обеспечивается надлежащий контроль на фоне приема азилсартана медоксомила в дозе 80 мг, могут достичь дополнительного клинического снижение систолического/диастолического артериального давления на 13/6 мм ртутного столба после назначения препарата «ЭдарбиКлор®» в дозе 40/12,5 мг. Пациенты, у которых не обеспечивается надлежащий контроль на фоне приема хлорталидона в дозе 25 мг, могут достичь дополнительного клинического снижение артериального давления на 10/7 мм ртутного столба после назначения препарата «ЭдарбиКлор®» в дозе 40/12,5 мг.
Препарат «ЭдарбиКлор®» можно применять как терапию первой линии, если пациент нуждается в комплексной терапии для достижения целевого уровня артериального давления.
Пациенты, для которых уже подобрано дозы отдельных составляющих препарата (азилсартана медоксомила и хлорталидона), могут взамен получать соответствующую дозу препарата «ЭдарбиКлор®».
При необходимости препарат «ЭдарбиКлор®» можно назначать вместе с другими антигипертензивными препаратами.
Перед началом лечения препаратом «ЭдарбиКлор®» необходимо откорректировать гиповолемию, при наличии, особенно у пациентов с нарушением функции почек и у пациентов, получающих высокие дозы диуретиков.
Пациентам, у которых наблюдаются дозолимитирующие нежелательные реакции на хлорталидон, можно назначить препарат «ЭдарбиКлор®», начиная с низкой дозы хлорталидона.
Применение антагонистов ангиотензина II противопоказано беременным женщинам или женщинам, которые планируют беременность.
Неизвестно, выводится ли азилсартан в грудное молоко, но азилсартан в небольших концентрациях выводится в грудное молоко животных при лактации, а тиазидоподобные диуретики, такие как хлорталидон, экскретируются в грудное молоко. Учитывая потенциальную возможность возникновения побочных эффектов у младенцев на грудном вскармливании, необходимо принять решение относительно прекращения кормления грудью или отмены препарата с учетом важности этого препарата для матери.
Препарат «ЭдарбиКлор®» не назначают детям, поскольку данные по безопасности и эффективности применения детям (в возрасте до 18-ти лет) отсутствуют.
Данных о влиянии препарата на скорость психомоторных реакций при управлении автотранспортом или другими механизмами нет, но следует учитывать возможность головокружения или повышенной утомляемости.
Есть ограниченные данные о передозировке препаратом человека.
Азилсартана медоксомил. Есть ограниченные данные о передозировке препаратом у человека. Во время контролируемых клинических исследований с участием здоровых добровольцев азилсартана медоксомил, который применяли в дозах до 320-ти мг 1 раз в сутки в течение 7-ми дней, переносился хорошо. В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию с учетом клинического состояния пациента. Азилсартан не выводится с помощью диализа.
Хлорталидон. К симптомам острой передозировки относятся: тошнота, слабость, головокружение и нарушение электролитного баланса. Уровень LD50 препарата при пероральном применении у животных составляет более 25000 мг/кг массы тела. Минимальная летальная доза для человека не установлена. Специфический антидот к препарату отсутствует. Рекомендовано промывание желудка с последующей поддерживающей терапией. При необходимости к этой терапии можно добавить раствор глюкозы и натрия хлорида с калием, который следует вводить с осторожностью.
Побочные реакции, вероятно связанные с лечением, которые были обнаружены в контролируемых клинических исследованиях с частотой ≥ 0,3% и выше, чем в плацебо-группе, приведены ниже.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота.
Общие расстройства: астения, утомляемость.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: спазм мышц.
Со стороны нервной системы: головокружение, постуральное головокружение.
Со стороны дыхательной системы: кашель.
Метаболические и алиментарные нарушения: гипонатриемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия.
В клинических исследованиях по изучению хлорталидона наблюдались такие нежелательные реакции: сыпь, головная боль, головокружение, желудочно-кишечное расстройство и повышение уровня мочевой кислоты и холестерина.
Наблюдались такие нежелательные реакции: тошнота, обморок, потеря сознания, сыпь, зуд, ангионевротический отек. Поскольку данные об этих реакции касаются группы пациентов неопределенного объема, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.
Таблетки светло-розового цвета, круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, с надписью "A/C" и "40/12,5" с одной стороны.
Действующие вещества: azilsartan medoxomil, chlorthalidone. 1 таблетка содержит азилсартан медоксомил калия 42,68 мг (эквивалентно 40 мг азилсартан медоксомил) и хлорталидон 12,5 мг.
Вспомогательные вещества: маннит (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, кислота фумаровая, гидроксид натрия, гидроксипропилцеллюлоза, кросповидон, магния стеарат, гипромелоза 2910, тальк, титана диоксид (E 171), железа оксид F1.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С, в недоступном для детей месте.
Срок годности - 3 года.
| Название: | ЭДАРБИКЛОР |
| Код АТХ: | C09DA09 - Азилсартан медоксомил и диуретики |
 Киев, вул. Княжий Затон, 4, Время работы: Пн-Пт: 08:00-20:00, Сб-Вс: 09:00-19:00 Открыто | ||
| | ЭДАРБИКЛОР табл. п/о 40 мг + 12,5 мг №28 Takeda Pharmaceuticals (США) | 69000 |
| | ЭДАРБИКЛОР табл. п/о 40 мг + 25 мг №28 Takeda Pharmaceuticals (США) | 80700 |
 | ||
| | Эдарбиклор табл. 40мг/12,5мг №28 Такеда | 31440 |
| | Эдарбиклор табл. 40мг/25мг №28 Такеда | 34720 |
 Киев, вулиця Академіка Єфімова, 3, Время работы: Круглосуточно | ||
| | Эдарбиклор 40 мг/25 мг №28 таблетки Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед, Осака Плант, Японія | 35820 |
 Киев, вулиця Софіївська, 6, Время работы: Пн-Пт: 09:00-20:00, Сб: 09:00-17:00 Открыто | ||
| | ЭДАРБИКЛОР таблетки, п/плен. обол., 40 мг/12,5 мг №28 (7х4) Такеда Фармасьютікалс США, Інк., США | 36790 |
 | ||
| | ЭДАРБИКЛОР ТАБ.40МГ/25МГ №28 | 40710 |
| | ЭДАРБИКЛОР ТАБ.40МГ/12.5МГ №28 | 41078 |
Medcentre.com.ua Медицинский информационный ресурс 
