Клинические и фармакоэкономические аспекты лечения периодической изжоги

Авторы: Гриневич В.Б. / Саблин О.А.

Решение проблемы повышения эффективности лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) в значительной степени определяется конечными целями терапии. Так, при наличии эрозивных или язвенных изменений слизистой оболочки пищевода стратегическими целями лечения ГЭРБ являются скорейшая их эпителизация, предупреждение развития рецидива, осложнений и аденокарциномы пищевода. Однако важно, что при этом клинические особенности заболевания, частота и выраженность изжоги могут не коррелировать с распространенностью поражения слизистой оболочки пищевода. Напротив, в целом ряде случаев частая изжога (более 5 эпизодов в неделю) может сочетаться с минимальными патоморфологическими изменениями слизистой оболочки пищевода, имеющими благоприятный прогноз [1].

При определении неэрозивной ГЭРБ (НЭРБ; эндоскопически негативная форма заболевания или катаральный эзофагит) основной целью терапии является улучшение качества жизни пациентов путем купирования клинических проявлений заболевания. Именно в данном случае становится оправданным симптоматический подход к проблеме лечения ГЭРБ, анонсированный в названии нашей статьи.

Эффективное лечение периодической изжоги является чрезвычайно важной медицинской и социальной задачей, особенно в свете того, что распространение изжоги в настоящее время приобретает характер эпидемии. В России, по данным наиболее репрезентативных исследований, изжогу периодически испытывают 48,5% мужчин и 51,4% женщин [2, 3]. В мире, по современным данным, до 30-40% популяции периодически испытывает изжогу, при этом у 50-70% из них не выявляются эрозивные изменения дистального отдела пищевода. В целом практически каждый третий житель нашей планеты (около 2 млрд человек) испытывает периодическую изжогу [4].

Возрастающее распространение изжоги ведет к увеличению потребления безрецептурных (свободно реализующихся в аптечной сети без рецептов) лекарственных средств.

Так, реальная клиническая практика показала, что в Санкт-Петербурге в 2002-2004 гг. блокаторы H2-гистаминовых рецепторов для лечения ГЭРБ лишь в 63% случаев были рекомендованы врачами, а в 26% случаев использовались самостоятельно или по совету сторонних лиц и в 12% случаев рекомендованы провизорами и фармацевтами аптек [5].

Кроме того, если тактика лечения эрозивной ГЭРБ в настоящее время достаточно четко регламентирована в Генвальских рекомендациях [6] и подразумевает использование ингибиторов протонной помпы, то тактика лечения и спектр лекарственных средств для лечения неэрозивной формы заболевания остаются менее определенными. Безусловным является лишь то, что в большинстве случаев благоприятное течение данного варианта заболевания не требует систематического и курсового лечения. В этих условиях особую актуальность приобретают вопросы вторичной профилактики заболевания (самостоятельное лечение надвигающегося рецидива).

Доступная пациентам "нерецептурная" терапия в настоящее время включает антациды и блокаторы H2-гистаминовых рецепторов.

Особенностями клинического применения антацидов для лечения периодической изжоги является то, что:

    * антациды быстро повышают рН в пищеводе и нейтрализуют кислый рефлюксат в течение 30-60 мин после приема препарата, кратковременно влияя на желудочный рН;
    * если раньше клинический эффект антацидов связывали с их кислотонейтрализующим действием, то в настоящее время установлено, что их симптоматический эффект связан с изменением внутрипищеводного рН;
    * их недостаток - относительно короткий период действия и неэффективность для профилактики изжоги [7, 8].

Известно лишь небольшое число хорошо спланированных клинических исследований антацидов. В малочисленных исследованиях при легких симптомах ГЭРБ антациды были эффективнее, чем плацебо, для уменьшения изжоги [9, 10]. При применении "по требованию" (до 2 раз в день) антациды превосходили плацебо в плане купирования спонтанной изжоги [11, 12].

H2-гистаминовые блокаторы по-прежнему широко применяются для лечения ГЭРБ. С этой целью в Санкт- Петербурге в 2002 - 2004 гг. их применяли до 36% больных ГЭРБ [5]. При этом среди H2-гистаминовых блокаторов наиболее часто назначался фамотидин (в 86% случаев), значительно реже - ранитидин или циметидин (13 и 1% соответственно).

Представляет явный клинический интерес свойство блокаторов H2-гистаминовых рецепторов вызывать более быстрый по сравнению с ингибиторами протонной помпы антисекреторный эффект. Последний развивается уже в течение 1 ч после применения препарата и отличается более длительным (до 12 ч) по сравнению с антацидами действием. Преимуществом блокаторов H2-гистаминовых рецепторов перед ингибиторами протонной помпы является также и то, что только они обладают свойством устранять феномен "ночного кислотного прорыва". Кроме того, блокаторы H2-гистаминовых рецепторов (и в частности, квамател) не снижают секрецию бикарбонатов в желудке в отличие от ингибиторов протонной, помпы [13, 14].

В настоящее время все больший интерес исследователей вызывает применение блокаторов H2-гистаминовых рецепторов в низких дозах для лечения НЭРБ. Это позволяет минимизировать побочные эффекты терапии (прежде всего феномен "кислотного рикошета" и тахифилаксию). Так, в двух рандомизированных плацебо-контролированных исследованиях, включающих 2956 человек, применение ранитидина в дозе 25 и 75 мг у больных ГЭРБ продемонстрировало быстрое и стойкое уменьшение изжоги, уменьшило дозу и частоту потребления антацидов, способствовало более быстрому наступлению эффекта антацидов при курсовом применении [15]. Фамотидин в дозе 5 и 10 мг до 2 раз в сутки обеспечивал более быстрый и стойкий эффект по сравнению с плацебо при лечении периодической изжоги у 565 человек в другом рандомизированном плацебо-контролированном исследовании [12, 16].

Изучение эффективности терапии "по требованию" при назначении лансопразола, рабепразола и эзомепразола показало ее эффективность при лечении НЭРБ [17]. Однако ингибиторы протонной помпы, как и все пролекарства, при лечении периодической изжоги начинают действовать довольно медленно, так как для этого необходимы растворение их кишечнорастворимых оболочек, соответствующая концентрация в канальцах париетальных клеток и активация в кислотном окружении [18, 19]. Ингибиторы протонной помпы, возможно, займут свою "нишу" при лечении периодической изжоги, однако для этого требуется проведение дальнейших, в том числе медикоэкономических исследований.

Применение прокинетиков и антирефлюксной хирургии для симптоматического лечения периодической изжоги в настоящее время не является общепринятым. В то же время у некоторых больных с периодической изжогой при отсутствии патологического рефлюкса, нарушений моторики и морфологических изменений слизистой оболочки пищевода (при так называемой функциональной изжоге) хорошего клинического эффекта можно достичь при применении агониста 5-гидрокситриптамина и малых доз антидепрессантов.

Таким образом, наиболее распространенными препаратами для лечения периодической изжоги остаются антациды и блокаторы H2-гистаминовых рецепторов.

Учитывая актуальность проблемы симптоматического лечения ГЭРБ, нами проведено открытое рандомизированное исследование с целью изучения сравнительной клинической и фармакоэкономической эффективности лечения периодической изжоги у больных с неэрозивной формой заболевания антацидом (маалокс) и H2-гистаминовым блокатором (квамател мини - фамотидин 10 мг).  

Материалы и методы

В исследование включены больные ГЭРБ с изжогой, возникающей с периодичностью 1-3 дня в неделю, "катаральными" изменениями слизистой оболочки дистального отдела пищевода или без эндоскопических признаков рефлюкс-эзофагита и анамнезом заболевания не менее 5 лет.

Обследованы 58 больных ГЭРБ, среди которых в зависимости от лечения выделены 2 группы, рандомизированные по полу и возрасту. Метод организации выборки носил характер стратифицированного отбора с формированием простой случайной выборки установленного объема.

В первой группе, состоявшей из 28 больных (мужчин 20, женщин 8 человек, средний возраст 40,1±7,6 года), назначен квамател мини (10 мг) 1-2 раза в сутки при изжоге, во второй, насчитывающей 30 человек (мужчин 19, женщин 11, средний возраст 36,4±8,3 года), - маалокс по 1 пакету 1-4 раза в сутки при изжоге. Препараты пациенты принимали самостоятельно в течение 1 мес при возникновении эпизодов изжоги, при этом фиксировали количество принятого препарата.

Методы исследования включали наряду с детальным клиническим обследованием эндоскопическое исследование пищевода и желудка, суточный рН-мониторинг (Гастроскан-24), внутрипищеводную импедансометрию (Реогастрограф РГГ9-01) и исследование секреции бикарбонатов в желудке (по В.Г. Мыш, 1987). Исследование включало также оценку влияния различных вариантов лечения на показатели качества жизни пациентов (опросник SF-36) и расчет ряда фармакоэкономических параметров. Стоимость препаратов в розничной аптечной сети на момент проведения исследования составляла: кваматела мини (10 мг N14) 70 руб., маалокса (15 мл N30) 225 руб.

Оценку клинической эффективности лечения осуществляли на основе следующих критериев: сравнительного анализа количества эпизодов изжоги, количества принятого препарата, числа некупированных эпизодов изжоги (продолжающейся более 30 мин после приема препарата) и оценки качества жизни.  

Результаты и обсуждение

Предшествующее месячное динамическое наблюдение за пациентами показало, что обе группы больных были практически сопоставимы по частоте возникновения приступов изжоги (рис. 1). Статистический анализ не выявил достоверных различий в частоте рецидивирования изжоги. Так, в группе больных, принимающих квамател мини, она составляла 34,2±5,7, а у пациентов, принимающих маалокс, - 36,1±6,8 случая изжоги в месяц.

 

На фоне лечения среднее количество эпизодов приема препарата у больных, принимавших маалокс, составило 21,2±3,5 раза в месяц (рис. 2), в то время как у пациентов, принимавших квамател мини, оно было достоверно меньшим (p<0,01) и составило 8,7±2,1 раза в месяц.

Одновременно на фоне приема кваматела мини было достоверно меньшим (p<0,05) количеспю некупированных эпизодов изжоги. Так, при лечении маалоксом в среднем за месяц таких случаев было 6,2±1,0, а при лечении квамателом мини достоверно (p<0,05) меньше - 2,3±0,6 (рис. 3).

Средние сроки регрессии изжоги у больных, получавших квамател мини, были достоверно меньшими (p<0,05), чем у больных, принимающих маалокс (рис. 4). На фоне приема кваматела мини средняя продолжительность существования периодов изжоги была 1,8±0,3 дня, в то время как на фоне приема маалокса - 2,5±0,2 дня.

Таким образом, анализ результатов лечения больных НЭРБ позволил обнаружить существенные различия в клинической эффективности оцениваемых вариантов терапии. В целом лечение квамателом мини характеризовалось большей эффективностью, по сравнению с терапией периодической изжоги антацидом.

Полученные результаты вполне соответствовали более эффективному сдвигу внутрипищеводного рН в сторону основных значений при назначении кваматела мини (рис. 5, 6). Анализ внутрипищеводного рН у обследованных больных ГЭРБ на 2-й день лечения выявил, что минимальный процент времени с внутрипищеводным рН<4,0 определялся у пациентов, получавших квамател мини (5,1±0,8%), а максимальный - у лиц, получавших маалокс (8,2±0,5%).

Рис. 5. рН-грамма больного ГЭРБ, принимающего маалокс (2-е сутки лечения).

Примечание: Стрелками обозначены эпизоды приема 1 пакета (15 мл) маалокса.

Важной особенностью лечения квамателом мини было отсутствие у него "феномена кислотного рикошета", характерного для длительного приема более высоких доз препарата (40-80 мг в сутки).

Его отсутствие в значительной степени, вероятно, было обусловлено режимом приема препарата - "по требованию", что не вызывало в отличие от длительного приема развития компенсаторной гипергастринемии и последующей желудочной гиперсекреции.

Все полученные данные в свою очередь оказались закономерным образом связанными с более значимым улучшением качества жизни у больных, получавших квамател мини, по сравнению с пациентами, получавшими маалокс. Прирост интегрального показателя качества жизни на фоне лечения квамателом мини был достоверным (p<0,05) и в среднем составлял 11 единиц, в то время как на фоне приема маалокса - 7 единиц.

Рис. 6. рН-грамма больного ГЭРБ, до и на 2-е сутки лечения квамателом мини - 1 таблетка (10 мг) 2 раза в сутки.

Не менее существенные различия были выявлены при сравнительной оценке фармакоэкономической эффективности двух вариантов лечения (табл. 1). Прямое сопоставление затрат на лечение ГЭРБ в течение месяца показало, что стоимость лечения, включающего маалокс, была на 72,2% (115,5 руб.) более затратной, чем терапия квамателом мини.

Однако значительно больший научно-практический интерес представлял анализ стоимостной эффективности и полезности затрат при использовании двух вариантов лечения. При анализе стоимостной эффективности (cost - effectiveness analysis) сравнивались затраты, необходимые для достижения единицы клинического эффекта, при этом в расчет принимались расходы лечебных систем с квамателом мини (ЛСк) и маалоксом (ЛСм). Для адекватных медико-экономических сопоставлений рассчитывали индекс клинической эффективности (от 1 до 7 баллов), который обратно соотносился со сроками регрессии изжоги.

Таблица 1. Анализ стоимостной эффективности (cost - eftectiveness) применяемых вариантов терапии НЭРБ

Параметр Лечебная система квамател мини маалокс Издержки, руб 43,5 159,0 Индекс клинической эффективности, баллы 5,4 4,1 Удельные издержки на единицу приращения эффективности, руб./балл 8,1 38,6 Соотношение затратных эффективностей, ЛСм/ЛСк 4,8 4,8

При анализе полезности затрат (cost - utility analysis) оценивали, насколько стоимость затрат соотносится с улучшением состояния здоровья больного в целом, т.е.

какую пользу в виде благоприятного влияния на состояние здоровья приносит данный вариант лечения. Поскольку интегральной характеристикой здоровья пациентов является качество их жизни, то в расчет наряду с регрессией клинических проявлений заболевания принимался прирост качества жизни в ходе лечения. Интегральный показатель эффективности, комплексно учитывающий динамику клинических проявлений и качества жизни; рассчитывали по формуле [1]:

где еi; i =2 - индекс клинической эффективности с баллом от 1 до 7; Кi; i = 2 - коэффициент значимости (К1 + К2 = 1).

Таблица 3. Интегральная медико-экономическая эффективность применяемых схем терапии

Параметр Лечебная система квамател мини маалокс Издержки, руб 43,5 159,0 Интегральная эффективность (Odds ratio), балл 4,7 3,7 Удельные издержки на единицу приращения эффективности, руб./балл 9,3 43,0 Медико-экономическая эффективность, ЛСк/ЛСм 4,6 4,6

В табл. 3 представлены данные об интегральной медико-экономической эффективности применяемых схем терапии ЛСк и ЛСм. Полученные результаты позволяют заключить, что при НЭРБ для достижения одинаковой интегральной эффективности лечения периодической изжоги при использовании кваматела мини требуются в 4,6 раза меньшие затраты по сравнению с маалоксом.

Таким образом, квамател мини - препарат с секретолитической активностью, при лечении НЭРБ обладает достоверно большей клинической и фармакоэкономической эффективностью по отношению к маалоксу. Применение последнего характеризуется большими сроками регрессии изжоги, а также высокой затратной эффективностью, что существенно ограничивает его применение для длительного симптоматического лечения ГЭРБ.

Место антацидов в терапии НЭРБ, повидимому, может быть ограничено терапией единичных и кратковременных приступов изжоги.

Выводы

1. Квамател мини у больных НЭРБ может использоваться в качестве "терапии по требованию" и характеризуется более высокой клинической эффективностью (меньшими сроками, полнотой купирования изжоги) по сравнению с маалоксом.

2. При лечении НЭРБ квамател мини обладает меньшей затратной эффективностью (в 4,8 раза), обеспечивает больший уровень полезности затрат (в 4,6 раза) и улучшение качества жизни больных при значительно меньших (в 4,6 раза) общих затратах, по сравнению с маалоксом.

Литература

1. Robinson M, Earnest D, Rodriguez-Stanley S et al. Heartburn requiring frequent antacid use may indicate significant illness, Arch Intern Med I998; 158: 2373-6.

2. Курилович С.А., Решетников В.О. Эпидемиология заболеваний органов пищеварения в Западной Сибири. Новосибирск, 2000.

3. Маев И.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Рос. мед. журн. 2002; 3; 43-6.

4. Pass R. Epidemiology and pathophysiology of symptomatic gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2003; 98 (Supp. 3): S2-S7.

5. Саблин О.А Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и ее внепищеводные проявления: клинико-диагностическое значение двигательных дисфункций верхних отделов пищеварительного тракта дис... д-ра мед. наук. СПб, 2004.

6. Dent J, Brun J, Fendrick et al. on behalf of the Genval Workshop Group. An evidence-based appraisal of reflux disease management - the Genval Workshop Report. Gut 1999; 44 (Suppl. 2): S1-S16.

7. Decktor DL, Robinson M, Gottlieb S. Comparative sects of liquid antacids on esophageal and gastric pH in patients with heartburn. Am J Ther 1995; 2: 481-6.

8. Decktor DL, Robinson M, Maton PN et al. Effects of aluminum/magnesium hydroxtde and calcium carbonate on esophageal and gastric pHin subjects with heartburn. Am J Ther 1995; 2: 546-52.

9. Saco LS, Orlando RC, Levinson SL et al. Double-blind controlled trial of bethanechol and antacid versus placebo and antacid in the treatment of erosive esophagitis. Gastroenterology 1982; 82.1369-73.

10. Weberg R, Berstad A Symptomatic egect of a low-dose antacid regimen in reflux oesophagitis. Scand J Gastroenterol 1989; 24: 401-6.

11. Ciociola PD, Bochenek W, Mclsaac R et al. Prevention of moderate-to-severe meal-induced heartburn: ranitidine 150 mg is superior to ranitidine 75 mg when taken immediately before the meal. Am J Gastroenterol 2002; 97 (Suppl.1), 9:S4

12. Simon TJ, Berlin RG, Gardner AH et al. Self-directed treatment of intermittent heartburn: a randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled evaluation of antacid and low doses of an H2-receptor antagonist (famotidine). Am J Ther 1995; 2: 304-13.

13. Grimley CE, Constantinides S, Snell CC et al. Inhibition of intraastric acidity in healthy subj ects dosed with ranitidine 75 mg: a comparative study with cimetidine and placebo. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: 875-9.

14. Robinson M, Rodriguez-Stanley S, Ciociola AA et al. Control of nocturnal gastric acidity: a role for low dose bedtime ranltidine to supplement daily omeprazole. Dig Dis Sci 2002; 47: 265-73.

15. Ciociola AA, Pappa KA, Sirgo MA. Nonprescription doses of ranitidine are effective in the relief of episodic heartburn. Am J Ther 2001; 8: 399-408.

16. Paul K, Redman CM, Chen M. Effectiveness and safety of nizatidine, 75 mg, for the relief of episodic heartburn. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 1571-7.

17. Robinson M, Fitzgerald S, Hegedus R et al. Onset of symptom relief with rabeprazole: a community-based, open-label assessment of patients with erosive oesopbagitis. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 445-54

18. Khoury RM, Katz PO, Castell DO. Post-prandial ranitidine is superi or to post-prandial omeprazole in control of gastric acidity in healthy volunteers. Aliment Pharmacal Ther 1999; 13: 1211-4.

19. Wolfe MM, Sachs G.Acid suppression: optimizing therapy for gastroduodenal ulcer healing gastroesopbageal reflux disease, and stress-related erosive syndrome. Gastroenterology 2000; 118: S9-S31.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru