Морфологический портрет слизистой оболочки пищевода Барретта на фоне терапии ингибиторами протонной помпы

Химина И.Н.
Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии лечебного факультета МГМСУ.

Согласно современным представлениям пищевод Барретта представляет собой замещение многослойного плоского неороговевающего эпителия пищевода цилиндрическим эпителием, нередко с явлениями кишечной метаплазии. Заболевание возникает в 10–20% случаев у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) с частыми обострениями и продолжительным анамнезом (более 5 лет) рефлюкса. В пользу генетической предрасположенности формирования пищевода Барретта свидетельствует преобладание заболевания среди мужчин европеоидной расы. В литературе описано несколько случаев, в которых пищевод Барретта встречался чаще, чем в одном поколении у многих членов одной семьи. В этих семьях у одних членов была ГЭРБ без пищевода Барретта, а у других произошла трансформация в аденокарциному пищевода, что еще раз подчеркивает тесную связь между ГЭРБ, пищеводом Барретта и аденокарциномой пищевода, которые представляют собой последовательные стадии единого процесса. Однако в большинстве случаев пищевод Барретта носит не наследственный, а приобретенный характер.

К предрасполагающим факторам пищевода Барретта относятся:

грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД); прием лекарственных средств, снижающих давление нижнего пищеводного сфинктера (нитраты, антагонисты кальция, антихолинергические препараты, теофиллин), а также препаратов, вызывающих повреждение плоского эпителия (циклофосфамиды, метотрексат, фторурацил); изменение резистентности слизистой оболочки пищевода; агрессивность желудочного содержимого и др.

Характерные клинические признаки, с помощью которых можно было бы выделить пациентов с пищеводом Барретта из общей группы больных ГЭРБ, отсутствуют.

Эндоскопия с четырехквадрантным взятием образцов биопсии остается клиническим стандартом для ведения пациентов с пищеводом Барретта. Эндоскопическая диагностика данного заболевания может осложняться нерегулярным характером Z-линии или зубчатой линии, являющейся местом соединения пищевода и желудка, переходом сквамозного эпителия пищевода в цилиндрический эпителий желудка с короткими (1–2 см) включениями желудочной слизистой оболочки в дистальной части пищевода. Целесообразно брать биоптаты из четырех квадрантов, начиная с гастроэзофагеального соединения и проксимально каждые 1–2 см к проксимальному краю слизистой оболочки пищевода Барретта, которая имеет характерный красный цвет и "бархатный" вид, что и отличает ее от расположенного рядом тонкого, бледного, с глянцевой поверхностью плоского эпителия. Ошибка при взятии образцов биопсии – проблема, которая ограничивает пользу выявления дисплазии как биомаркера злокачественности. Дисплазия пищевода Барретта чаще плоская, незаметная и неоднородная как по размерам, так и по тяжести. У ряда пациентов выполняли эзофагэктомии, поскольку при эндоскопическом обследовании была выявлена выраженная дисплазия без видимой опухолевой массы; инвазивный рак резецированных пищеводов был обнаружен в 30–40% случаев. Имеются описания предоперационных образцов биопсии, показавших внутрислизистую карциному, но резецированный пищевод данных больных не имел признаков рака.

Современные эндоскопические технологии облегчают диагностику пищевода Барретта. К ним относятся:

• хромоэндоскопия (при этом метаплазированный эпителий окрашивается метиленовым синим, толуидиновым синим, индигокармином, а многослойный плоский эпителий – раствором Люголя);

• флюоресцентная эндоскопия, технологии с высоким разрешением и увеличением;

• ультразвуковое эндоскопическое исследование.

Изменения, похожие на происходящие в неопластической дисплазии, можно наблюдать в ткани, которая регенерирует в ответ на повреждение, и врачам-патологоанатомам может быть трудно отличить невыраженную дисплазию пищевода от реактивных изменений, вызванных рефлюксивным эзофагитом. Морфологи также часто расходятся во взглядах, как отличить выраженную дисплазию от внутриэпителиальной карциномы.

Терапия пищевода Барретта и дисплазии при данном заболевании не разработана. В отличие от других полых органов желудочно-кишечного тракта в слизистой оболочке пищевода в изобилии имеются лимфатические сосуды, поэтому его неопластические клетки, которые преодолевают основание мембраны, могут проникнуть в лимфатический сосуд через собственную пластинку слизистой оболочки. Поверхностные методы терапии, которые иссекают только слизистую оболочку пищевода, могут быть неэффективны. Среди предложенных вариантов терапии пищевода Барретта с выраженной дисплазией эзофагэктомия является единственным видом терапии, полностью удаляющим весь неопластический эпителий. К сожалению, данный вид терапии связан с высоким уровнем смертности, а при успешном оперативном вмешательстве – с долгим процессом выздоровления. При эндоскопическом лечении используются тепловая, фотохимическая энергия (аргоновая, лазерная терапия, многополюсная электрокоагуляция). После абляции пациенты проходят курс антирефлюксной терапии. Таким образом, поврежденная слизистая оболочка заживляется путем роста плоского эпителия. Основная проблема, возникающая при применении абляционной эндоскопической терапии, заключается в том, что в ходе данного лечения невозможно удалить все клетки со злокачественным потенциалом. Более того, частично удаленная слизистая оболочка может заживать путем нарастания налегающего слоя плоского эпителия, который скрывает метапластическую ткань и делает недостоверным эндоскопическое исследование.

В литературе описаны результаты крупной многоцентровой рандомизированной пробы фотодинамической терапии с применением омепразола в дозе 20 мг 2 раза в день. Данный вид терапии, а также лечение только омепразолом показали, что дисплазия не была выявлена у 77% пациентов, которые лечились с использованием фотодинамической терапии, и у 28% пациентов, получавших только омепразол (пациенты эндоскопически наблюдались каждые 3 мес в течение 2–4,5 года). Хотя подобные результаты и показывают, что фотодинамическая терапия, без сомнения, является лучшим способом лечения пищевода Барретта, чем прием только омепразола, приводит в замешательство следующий факт: у пациентов, проходящих фотодинамическую терапию, в последующие 4,5 года развивался рак. Если при ультразвуковой локации не обнаружено следов распространения на подслизистую неопластического повреждения, что является противопоказанием для проведения эндоскопической резекции, эндоскопист поднимает особенно чувствительную к радиоактивному излучению часть слизистой оболочки путем введения жидкости в подслизистую. При петельных методах эндоскопической резекции поднятый слой слизистой оболочки удаляют с помощью метода полосовой биопсии с использованием петли или методом всасывания и отрезания, при котором слизистую оболочку сначала отсасывают в колпачок, который зафиксирован в наконечнике эндоскопа, а затем петлю закрепляют вокруг этого участка слизистой. Однако при проведении колпачковой эндоскопической резекции слизистой оболочки остаются неопластические клетки.

При гистологических исследованиях образцов тканей у 88% пациентов с выраженной дисплазией выявлена дисплазия в прилежащих тканях в 72 случаях (82%). Риск развития аденокарциномы при пищеводе Барретта оценивается как 1 случай на 200–400 пациентов. Результаты исследований свидетельствуют о том, что у 10–20% пациентов с выраженной дисплазией пищевода Барретта обнаруживают доказуемую малигнизацию в течение 5 лет. В исследованиях, проведенных в клинике Мейо, обнаружено, что размер выраженной дисплазии в пищеводе Барретта влияет на риск развития аденокарциномы. На основании данного отчета Комитет по установлению параметров Американского колледжа гастроэнтерологии рекомендовал пациентам, у которых выявлена фокально выраженная дисплазия, проходить интенсивное эндоскопическое наблюдение каждые 3 мес. При этом такие вмешательства, как эзофагэктомия, эндоскопическая абляция, рассматриваются в качестве методов лечения для пациентов с диффузно выраженной дисплазией.

Личный опыт наблюдения больных с пищеводом Барретта основан на 17 клинических случаях. Больные наблюдались нами на базе ЦКБ ОАО "РЖД" №1 и КДЦ №6 Москвы. Среди обследованных пациентов – 10 мужчин в возрасте от 27 до 70 лет и 7 женщин в возрасте от 55 до 80 лет. В 3 случаях была выявлена тяжелая степень дисплазии. У данных пациентов определялась характерная эндоскопическая картина пищевода Барретта с длинными участками цилиндрического эпителия красного цвета, простирающегося вверх от пищеводно-желудочного перехода. Больным проводили интенсивное эндоскопическое наблюдение каждые 3 мес в течение 5 лет в сочетании с приемом ингибиторов протонной помпы (ИПП) в высоких дозах. Трансформации дисплазии в аденокарциному не выявлено.

Прогрессирование дисплазии в рак может занять более 5 лет, и даже обнаруженным типам рака потребуются годы, чтобы проявиться клинически. Было бы неуместно делать вывод о том, что риск развития рака исключен у пациентов, проживших 5 лет после лечения дисплазии пищевода Барретта. У 9 пациентов с умеренной степенью дисплазии, которые наблюдались каждые 6 мес, отмечали положительную динамику эндоскопических и морфологических критериев оценки состояния слизистой оболочки пищевода. Наиболее показательными в данной группе были пациенты с пищеводом Барретта и ГПОД, у которых на фоне эритематозных изменений слизистой оболочки, выраженного отека определяли эрозивно-язвенный рефлюкс-эзофагит с множественными очагами внутрислизистых кровоизлияний.

При проведении антирефлюксной терапии ИПП по стандартной схеме в соответствии с рекомендациями Российской гастроэнтерологической ассоциации отмечена положительная динамика эндоскопических признаков состояния слизистой оболочки: эрозивно-язвенных изменений не наблюдалось, значительно уменьшилась ее отечность. Относительно морфологических критериев следует отметить, что умеренная кишечная метаплазия перешла в слабую, воспаление выраженной степени стало слабым, отек стромы уменьшился, мукоидизация снизилась. У 5 пациентов явления дисплазии отсутствовали, и они проходили эндоскопическое обследование 1 раз в год в течение 3 лет. При этом прогрессирования эндоскопических и морфологических признаков не отмечено. Эффективность лечебных мероприятий обычно оценивают по отсутствию клинических симптомов, эндоскопической картине слизистой оболочки пищевода, при этом в тени порой остается динамика степени выраженности гистологических характеристик слизистой оболочки.

При исследовании слизистой оболочки пищевода у больных с пищеводом Барретта нами предложено 8 морфологических признаков, выраженность каждого из которых оценивается в баллах (от 1 до 5). К ним относятся:

   1. кишечная метаплазия;
   2. дисплазия эпителия;
   3. наличие воспаления;
   4. отек стромы;
   5. наличие лимфоидных фолликулов;
   6. мукоидизация;
   7. кистообразование;
   8. склероз стромы.

Визуализированный морфологический портрет патологического состояния слизистой оболочки пищевода позволяет клиницисту увидеть структурные проявления заболевания и проверить морфологическими методами результаты лечения. Для иллюстрации графического представления распределения балльных оценок изменений слизистой оболочки пищевода при пищеводе Барретта построены диаграммы (см. рисунок) степени выраженности патологии у больной К. (1927 г. рождения) до и после лечения. Пациентка наблюдалась нами в течение 5 лет. При эндоскопическом обследовании были выявлены ГПОД, эрозивно-язвенное поражение слизистой оболочки, выраженный отек, контактная кровоточивость. Среди морфологических критериев следует отметить умеренную степень дисплазии, выраженное воспаление, выраженный отек стромы, умеренную степень мукоидизации. Мы видим, что сумма баллов гистологических признаков до и после лечения различна. До лечения сумма баллов составляет 19, после лечения ИПП по стандартной схеме – 9.

Выводы.

Предложенный визуализированный морфологический портрет значительно снижает субъективность оценки морфологических изменений и позволяет клиницисту (не морфологу) правильно ориентироваться в динамике показателей. Даже при беглом осмотре полученных диаграмм можно определить результаты проводимой терапии. Эндоскопическое наблюдение в сочетании с антирефлюксной терапией ИПП в высокой дозе на длительный период в течение нескольких лет является наиболее эффективным и безопасным методом ведения больных с пищеводом Барретта. Больные с пищеводом Барретта при отсутствии дисплазии должны проходить эндоскопическое обследование каждые 2–3 года (после результатов двух морфологических исследований без признаков дисплазии), при низкой степени дисплазии – каждые 6 мес, при высокой степени дисплазии – каждые 3 мес.

Литература

1. Spechler SJ. Dysplasia in Barrett's esophagus: limitations of current management strategies. Am J Gastroenterol 2005 (In press).

2. Sharma P. Low-grade dysplasia in Barret's esophagus. Gastroenterology 2004; 127: 1233–8.

3. Sampliner RE. Endoscopic ablative therapy for Barrett's esophagus. Gastrointest Endosc 2004; 59: 66–9.

4. Pech O, May A, Gossner L, Rabenstein T. Management of premalignant and malignant lesions by endoscopic resection. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2004; 18: 61–76.

5. Collard JM. High-grade dysplasia in Barrett's esophagus. The case for esophagectomy. Chest Surg Clin North Am 2002; 12: 77–92.

Consilium Medicum. 2008, № 2.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru