Актуальные вопросы фармакотерапии сепсиса и септического шока

И. Б. Лазарева, кандидат медицинских наук
А. А. Игонин, кандидат медицинских наук, доцент
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

На протяжении последних десятилетий лечение сепсиса представляет собой одну из наиболее остро стоящих проблем. Ежегодная заболеваемость сепсисом продолжает расти и только в США достигает свыше 700 тыс. случаев. Прежде всего это связывают с изменением качественного состава возбудителей сепсиса, увеличением мультирезистентных госпитальных штаммов, а также с появлением контингента более тяжелых больных, сформировавшегося в результате значительного прогресса в лечении ранее некурабельных заболеваний (оптимизация хирургической и реанимационной техники, прогресс в трансплантологии, современные химиотерапевтические подходы в гематологии и онкологии, лечении ВИЧ-инфекции). Несмотря на появление большого количества высокоэффективных антибиотиков, летальность, связанная с сепсисом, за последние 50 лет снизилась лишь на 20% и на сегодня составляет около 40%, достигая 80–90% при синдроме полиорганной дисфункции и септическом шоке.

Классические представления о бактериемии и отдаленных пиемических очагах не отражают всей полноты развития генерализованного инфекционного процесса и являются лишь возможными клиническими вариантами течения сепсиса при определенной локализации первичного очага. Клинической интерпретацией современного взгляда на патогенез сепсиса явились критерии диагностики и классификация, предложенные на согласительной конференции Американского колледжа пульмонологов и Общества специалистов критической медицины - ACCP/SCCM (R. Bone et. al., 1992). Согласно ACCP/SCCM, сепсис определяется как системный ответ организма на инфекцию, характеризующийся четко установленной инфекционной причиной заболевания и двумя или более признаками синдрома системного воспалительного ответа (ССВО). ССВО - это патологическое состояние, обусловленное как инфекционными, так и неинфекционными причинами и характеризующееся наличием двух или более признаков: 1) температура > 38°С или < 36°С; 2) ЧСС > 90/мин; 3) ЧД > 20/мин, РаСО2 < 32 мм рт.

ст.; лейкоциты > 12000 или < 4000 в мл и/или палочко-ядерные > 10%. Тяжелым считается сепсис с органными нарушениями, гипоперфузией и/или гипотензией. Септический шок определяется как вызванная сепсисом артериальная гипотензия, сохраняющаяся, несмотря на адекватную инфузию растворов; может сочетаться с нарушением перфузии, которое проявляется в виде лактат-ацидоза, олигурии, острого нарушения сознания, но не ограничивается только этими признаками.

Фармакологические подходы к лечению сепсиса

Многочисленные иммунные нарушения, возникающие как результат воздействия инфекционного агента и проявляющиеся системной воспалительной реакцией, характеризуются активацией системы комплемента, повышенным синтезом цитокинов, метаболитов арахидоновой кислоты и других вазоактивных веществ. При системном воспалении запускаются многоступенчатые каскады иммунных реакций, происходит дисрегуляция свертывающей-противосвертывающей систем, возникает дисфункция сердечно-сосудистой системы, формируются различные варианты метаболических нарушений, в том числе предопределяющие развитие шока [1].

Сложность в определении фармакологических подходов при тяжелом сепсисе и септическом шоке заключается в комплексности данного синдрома, затрудняющей выбор тактики лечения. Необходимость комбинированной терапии диктуется проявлением собственно инфекционной нозологии, приведшей к развитию септического шока, а также формированием многочисленных синдромов, сопутствующих тяжелому сепсису.

Лекарственные средства (ЛС), назначаемые при сепсисе и патогенетически связанных с ним синдромах, могут быть разделены на три группы:

препараты с высокой степенью доказательности, влияющие на прогноз заболевания; препараты, демонстрирующие позитивный симптоматический эффект без влияния на выживаемость; экспериментальные средства.

Единственной группой лекарственных средств, достоверно влияющих на прогноз заболевания, являются антибактериальные препараты.

Из нефармакологических подходов к этой же категории можно причислить хирургические вмешательства, направленные на борьбу с инфекцией. С практической точки зрения, за исключением использования вышеперечисленных групп препаратов, терапия сепсиса предполагает применение средств, направленных на борьбу с отдельными симптомами и поддержание функции жизненно важных органов и систем (как, например, при септическом шоке адекватная инфузионная терапия и назначение вазопрессоров или искусственная вентиляция легких при дыхательной недостаточности). В свою очередь, к группе экспериментальных могут быть отнесены препараты, эффективность которых при сепсисе требует дальнейшего изучения, например глюкокортикостероиды, а также медикаментозные средства, проходящие клинические испытания, но уже продемонстрировавшие определенную клиническую эффективность (С1-эстеразный ингибитор, активированный протеин С, антитела к фактору некроза опухоли альфа и т. д.).

Антибактериальные средства

Эффективность антибактериальных средств, наблюдаемая при неосложненном течении бактериальной инфекции, значительно ограничена при тяжелом течении сепсиса. Поэтому актуальной является задача наиболее раннего и адекватного назначения антимикробных препаратов. Правила эмпирического выбора антибиотиков основываются на локализации первичного очага, определении тяжести состояния, сопутствующих заболеваний, выяснении аллергологического анамнеза.

Выявление первичной локализации процесса с высокой долей вероятности позволяет предположить возможного возбудителя. При этом правильный и своевременный забор биологического материала (кровь, моча, плевральная жидкость, биоптат и т. д.) должен быть непременным атрибутом диагностических мероприятий при сепсисе. Повысить эффективность лечения позволяет назначение антимикробных средств в наиболее ранние сроки с момента верификации бактериального процесса, что представляется возможным только при быстром и полноценном клиническом и лабораторно-инструментальном анализе состояния пациента.

Учет фармакокинетических и фармакодинамических особенностей назначенной группы антибиотиков обеспечивает создание необходимой концентрации препарата в первичном очаге инфекции с минимальными нежелательными реакциями, в особенности у пациентов с тяжелым течением заболевания и синдромом полиорганной дисфункции (табл. 1).

Эмпирическая антибактериальная терапия в зависимости от локализации первичного очага

Первичный очаг Легкие ЖКТ Мягкие ткани Мочеполовая система ЦНС Внебольничные возбудители Возбудитель Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Legionella species Chlamydia pneumoniae Escherichia coli Bacteroides fragilis Group A streptococcus Staphylococcus aureus Pseudomonas aeruginosa Escherichia coli Klebsiella spp. Enterobacter spp. Streptococcus pneumoniae Neisseria meningiditis Haemophilus influenzae Эмпирическая антибактериальная терапия ЦФ-3 (цефоперазон, цефтазидим, цефтриаксон)+макролиды (азитромицин, кларитромицин) или рФХ (спрафлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин) Тиенам или пиперациллин+АГ Ванкомицин (ванкоцин, эдицин), или тиенам, или пиперациллин ФХ или АГ ЦФ-3 или ванкомицин, или меронем Внутрибольничные возбудители Возбудитель Г(-) палочки Г(-) палочки Анаэробы Candida spp. Staphylococcus aureus Г(-) палочки Г(-) палочки Энтерококки Escherichia coli Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa Эмпирическая антибактериальная терапия ЦФ-4 (цефепим, цефпиром) или тиенам +АГ (тазоцин) Тиенам +АГ, или пиперациллин-
тазобактам или амфотерицин В Ванкомицин или ЦФ-4 (цефепим, цефпиром) Ванкомицин или ЦФ-4 ЦФ-4 (цефепим, цефпиром), или меронем, или ванкомицин

Примечание: ЦФ — цефалоспорины третьего и четвертого поколения, рФХ — респираторные фторхинолоны, АГ — аминогликозиды, Г(-) палочки — грамотрицательные палочки

Лекарственные средства,влияющие на систему свертывания крови

Разнонаправленные изменения и разнообразные варианты дисфункций в системе гемостаза при сепсисе затрудняют создание единых алгоритмизированных рекомендаций и требуют максимально полноценной клинико-лабораторной и инструментальной оценки состояния пациента.

При прогрессировании патологии наряду с нарушениями в синтезе и потреблении факторов свертывания возникают тромбоцитопения и признаки диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Подозрение на развитие ДВС-синдрома требует неотложного начала терапевтических мероприятий (табл. 2).

Группы лекарственных средств, рассматриваемых при лечении ДВС-синдрома

Прямые антикоагулянты Низкомолекулярный гепарин (фраксипарин, фрагмин, клексан, тропарин или надропарин, далтепарин, эноксапарин, гепарин натрия) Нефракционированный гепарин Заместительная терапия Активированный протеин С Свежезамороженная плазма Антитромбин III Тромбоцитарная масса Антифибринолитические препараты Аминокапроновая кислота Транексамовая кислота Фибринолитические препараты Тканевой активатор плазминогена Фибринолизин

Обнадеживающие результаты были получены при исследовании эффективности активированного протеина С (дротрекогин альфа), применяемого для лечения тяжелого сепсиса и септического шока. Синтетический активированный протеин С, так же как и его эндогенный аналог, демонстрирует антитромботический, профибринолитический и противоспалительный эффекты. Исследование PROWESS показало достоверное снижение абсолютного риска летальности на 6,1% за 28-дневный период наблюдения в группе больных с тяжелым сепсисом [2].

Лекарственные средства, влияющие на выраженность системной воспалительной реакции

Данные, указывающие на способность глюкокортикостероидов (ГКС), с одной стороны, улучшать функцию сердечно-сосудистой системы за счет увеличения синтеза β-адренорецепторов и катехоламинов, с другой - модулировать иммунный ответ, угнетая агрегацию и адгезию лейкоцитов, а также уменьшая активацию системы комплемента, создают теоретические предпосылки к их использованию при сепсисе [3].

Кроме того, любой тяжелый стресс для организма (хирургическое вмешательство, травма, тяжелое инфекционное заболевание) активирует гипоталамо-гипофизарную систему, тем самым увеличивая синтез кортизола. Поэтому в случае даже относительной надпочечниковой недостаточности ГКС рассматриваются как возможный вариант заместительной терапии. Основываясь на результатах клинических исследований, применение ГКС можно рекомендовать при септическом шоке только пациентам с признаками надпочечниковой недостаточности по результатам кортикотропинового теста (концентрация кортизола крови > 9 мг/дл после введения кортикотропина). Положительный эффект от назначения ГКС описан при применении 50 мг гидрокортизона каждые 6 ч в комбинации с флудрокортизоном в дозе 50 мг/сут на протяжении 7 дней [4].

Одним из наиболее перспективных на сегодняшний день направлений в лечении тяжелого сепсиса и септического шока является воздействие на систему комплемента, так как ее чрезмерная активация приводит к тяжелому системному воспалению, повышению проницаемости капилляров и деструкции тканей [5]. Классический способ активации осуществляется через С1 фактор системы комплемента. С1-эстеразный ингибитор является единственным из известных ингибиторов С1s и С1r - компонентов классического способа активации комплемента и инактиватором факторов свертывания XII, XIa и калликреина. Несмотря на то что С1-эстеразный ингибитор является белком острой фазы, у пациентов с тяжелым сепсисом или септическим шоком наблюдается абсолютная и функциональная недостаточность С1-эстеразного ингибитора при сепсисе, связанная с его повышенным расщеплением и потреблением как в системном кровотоке, так и в очаге воспаления [6]. Назначение высоких доз экзогенного С1-эстеразного ингибитора предполагает торможение как локального, так и системного воспаления, а также стабилизацию гемодинамики в связи уменьшением проницаемости капилляров [7]. Результаты нескольких слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний подтвердили безопасность раннего назначения высоких доз С1-эстеразного ингибитора (до 12 000 ЕД в течение 2 сут), а также выявили положительное влияние препарата на скорость восстановления почечной функции у пациентов с сепсисом или септическим шоком, уменьшение полиорганных проявлений, выражавшихся в снижении индексов тяжести ряда шкал (LOD, SOFA).

Кроме того, в ходе обсервационных исследований отмечалась позитивная тенденция, выразившаяся в уменьшении смертности пациентов, получавших С1-эстеразный ингибитор. Таким образом, раннее назначение С1-ингибитора позволяет избежать нежелательных последствий системного воспаления [8] и улучшить прогноз у пациентов с сепсисом или септическим шоком, у которых традиционная терапия оказалась неэффективна [9, 10, 11].

Коррекция гемодинамических расстройств при сепсисе и септическом шоке

Своевременная коррекция артериальной гипотензии позволяет восстановить тканевую перфузию, поддержать гомеостаз и улучшить прогноз при шоке любого происхождения. Терапия, проводимая с использованием принципов стратегии, получившей название EGRT (early-goal related therapy), продемонстрировала, что эффективная коррекция перфузионных нарушений при тяжелом сепсисе возможна только при раннем применении инвазивного гемодинамического мониторинга (измерение центрального венозного давления, давления заклинивания легочной артерии, сатурации центральной венозной крови). Среди ключевых мишеней терапии рассматриваются сатурация центральной венозной крови и уровень гематокрита, значение которых уже на ранних стадиях тяжелого сепсиса позволяет выделить лиц с миокардиальной дисфункцией и высоким риском перфузионных нарушений. Необходимость поддерживать показатель центральной венозной сатурации на уровне более 70% требует инотропной терапии добутамином (добутрекс, добутамин cолвей, добутамин лахема 250) и больших объемов инфузии у пациентов в группе риска. Данная тактика способствует ранней отмене вазопрессоров, сокращению сроков искусственной вентиляции легких, оптимизирует пред- и постнагрузку, улучшает сердечную сократимость и достоверно снижает смертность у пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком [12].

Базисом для проведения традиционной интенсивной фармакотерапии септического шока являются инфузионные растворы, препараты с инотропной и вазопрессорной активностью.

По различным рекомендациям, первоначально требуемый режим дозирования кристаллоидов для пациентов с септическим шоком составляет 6–10 л за первые 24 ч, а для коллоидов колеблется от 2–4 л за первые сутки [13]. Прирост сердечного индекса (СИ) при данном темпе инфузии достигает 25–40% [14]. Если ранее осуществлявшаяся инфузия не привела к повышению сократительной функции левого желудочка и СИ по-прежнему составляет менее 2,5 л/мин/м2, целесообразно применение инотропных средств. Препаратом выбора в данной ситуации является добутамин (табл. 3) [15]. При использовании добутамина у пациентов с септическим шоком необходимо учитывать его β2-агонистические свойства, в то время как комбинация с вазопрессорами, в частности с норадреналином, позволяет избежать вазодилатации.

Основные вазопрессорные и инотропные препараты, применяемые при септическом шоке (S. Elsasser) [16]

Препарат Доза (г/кг/мин) Эффекты АД СВ ОПСС ДЗЛА Допамин 1 — 10 + + + 0+ 10 — 20 ++ ++ ++ ++ Норадреналин 0,05 — 2 ++ ++ +++ + Добутамин (добутрекс, добутамин Солвей, добутамин Лахема 250) 2,5 — 10 0+ + — — Адреналин 1 — 10, г/мин + ++ + 0+

Примечание: +, ++, +++ — степень увеличения эффекта.

Комплексность патологических реакций значительно усложняет лечение сепсиса. Несомненно, активное изучение патогенеза заболевания будет способствовать формированию новой стратегии в современной фармакотерапии сепсиса.

Статья опубликована в журналеЛечащий Врач