Гиперпролактинемия: диагностика и современные методы лечения бромокриптином

Профессор А.Л. Тихомиров, Д.М. Лубнин, Ч.Г. Олейник
МГМСУ им. Н.А. Семашко

Нарушение секреции пролактина является одной из частых причин нарушения менструальной функции и сопутствующего этому состоянию бесплодия. Для большинства гинекологов исследование уровня пролактина в крови стало одним из первых анализов, назначаемых женщинам, страдающим бесплодием. Тем не менее довольно часто неправильная интерпретация результатов этих анализов приводит к появлению диагностических ошибок, а неадекватное лечение – к формированию ложного и предвзятого отношения к применяемым лекарственным препаратам.

Пролактин представляет из себя полипептид, содержащий 198 аминокислот, и по своему составу сходен с соматотропным гормоном. Синтез и секреция пролактина осуществляются лактотрофами гипофиза, которые составляют в среднем 20% всей клеточной популяции гипофизарных клеток. Ряд клеток гипофиза способны секретировать, помимо пролактина, и соматотропный гормон. Предполагается, что это связано с существованием общих клеток предшественников лактотрофов и соматотрофов.

В плазме крови пролактин присутствует в различных формах:

Малый пролактин – мономерная форма гормона с высоким аффинитетом к рецепторам и биологической активностью (ММ 22000) Большой пролактин – димерная или тримерная форма гормона (ММ 50000) Очень большой пролактин – молекулярная масса около 100000 Гликолизированный пролактин – молекулярная масса 25000.

Это гетерогенные формы пролактина, как в норме, так и при гиперпролактинемических состояниях, причем при определении уровня пролактина радиоиммунологическим методом дифференцировать различные его формы невозможно, так как показывается сразу весь объем пролактина. В связи с тем, что большой и очень большой пролактин имеют более низкий аффинитет к рецепторам, учет этих форм при оценке общей концентрации пролактина может объяснять отсутствие клинических проявлений при высоких значениях пролактина в результатах анализов.

Кроме того, большой пролактин в плазме способен превращаться в малый за счет потери дисульфидных связей. Проблема гетерогенности пролактина осложняется еще и тем фактом, что лактотрофы, обладающие различной функциональной активностью, и структурное разнообразие тканевых рецепторов способны модулировать периферическое действие пролактина.

Секреция пролактина в значительной степени зависит от внешних воздействий, таких как акт сосания, эмоциональные и физические стрессы, от половой жизни, но в то же время подчиняется и внутренним физиологическим ритмам.

Контроль секреции пролактина осуществляется гипоталамусом, причем в отличие от других гормонов гипофиза гипоталамус оказывает в основном тоническое ингибирующее воздействие на продукцию пролактина. Существуют, как минимум, два основных гормона, синтезирующихся в гипоталамусе, которые контролируют секрецию пролактина это дофамин, являющийся ингибитором, и ТТГ стимулирующий продукцию пролактина.

Дофамин играет ключевую роль в секреции пролактина. Этот нейрогормон является продуктом нейронов, расположенных в аркуатных ядрах. Он секретируется непосредственно в портальную систему гипофиза и оказывает прямое ингибирующее воздействие на лактотрофы.

Центральная регуляция продукции пролактина также обеспечивается серотонином и эндорфинами, которые оказывают стимулирующее воздействие на продукцию пролактина.

Свою собственную продукцию пролактин регулирует через так называемую ォкороткую петлюサ. Суть ее заключается в том, что пролактин изменяет скорость своей секреции посредством регуляции уровня дофамина в гипоталамусе. Механизм отрицательной обратной связи для пролактина не существует.

На протяжении менструального цикла показатели пролактина в плазме крови варьируют от 5 до 27 нг/мл. Для получения наиболее адекватных значений пролактина забор крови не должен осуществляться сразу же после пробуждения пациента или после проведения какихлибо процедур.

Пролактин секретируется импульсно с частотой от 14 импульсов в сутки в поздней фолликулярной фазе до 9 импульсов в сутки в поздней лютеиновой фазе. Кроме того, существуют суточные колебания секреции пролактина (так, наименьший уровень пролактина наблюдается сразу же после пробуждения). Увеличение секреции пролактина начинается через один час после засыпания и продолжает нарастать в процессе сна. Пик секреции приходится между 5 и 7 часами утра. В целом уровень пролактина в сыворотке крови очень чувствителен к самым разнообразным факторам, способным вызвать транзиторную гиперпролактинемию, в связи с чем, помимо адекватной подготовки пациентки к сдаче анализа крови, необходимо всегда проводить повторное определение уровня пролактина в случае выявления повышенных значений. Ниже приведены факторы, способствующие ингибированию и стимуляции выработки пролактина:

Ингибиторы выработки пролактина:

Дофамин g-аминомасляная кислота Пироглютаминовая кислота Соматостатин

Стимуляторы выработки пролактина:

b-эндорфин 17–b этрадиол Энкефалины ГнРГ Гистамин Серотонин Субстанция Р Тиреотропин–релизинг гормон Вазоактивный интестициальный пептид

Физиологические состояния:

Анестезия Синдром пустого турецкого седла Идиопатическое повышение Половой акт Хирургическое вмешательство и повреждение грудной клетки (ожоги, герпес, перкуссия грудной клетки) Кормление грудью Стимуляция сосков Беременность Послеродовой период (от 1 до 7 дней) Сон Стресс

Гипоталамические нарушения:

Опухоли различного гистогенеза Нейротуберкулез Саркоидоз

Гипофизарные нарушения:

Акромегалия Болезнь Аддисона Краниофарингиома Синдром Кушинга Гипотироидизм Гистоцитоз Метастазирующие опухоли (особенно легких и молочной железы) Множественные эндокринные неоплазии Синдром Нельсона Аденома гипофиза Введение тиротропин–релизинг гормона

Метаболические нарушения:

Эктопическая продукция (гипернефрома, бронхогенная саркома) Цирроз печени Почечная недостаточность

Лекарственные препараты:

Метилдопа Антидепрессанты Циметидин Антагонисты дофамина (фенотиазины, тиоксантины, бутирофенон, метклопрамид и др.) Эстрогены Опиаты Резерпин Сульпирид Верапамил

Нарушение нормального овуляторного менструального цикла, обусловленного гиперпролактинемией, реализуется за счет воздействия пролактина на яичники и гипоталамогипофизарную систему, что проявляется уменьшением количества гранулезных клеток в фолликулах и снижением рецепции к ФСГ; ингибированием продукции 17b эстрадиола гранулезными клетками; неадекватной лютеинизацией и преждевременным регрессом желтого тела и супрессией высвобождения ГнРГ.

Хотя наличие галактореи подразумевает гиперпролактинемию, у 50% женщин с выделениями из сосков показатели пролактина имеют нормальные значения. Вероятнее всего, у таких женщин имело место транзиторное повышение уровня пролактина, вызвавшее галакторею, которая продолжается несмотря на нормализацию показателей пролактина. Именно такая ситуация наблюдается у кормящих матерей, у которых после установления лактации продолжается выработка молока при нормальных значениях пролактина. Тем не менее для наиболее точного определения клинической ситуации настоятельно рекомендуется не пренебрегать проведением повторных анализов.

Приблизительно треть женщин с галактореей имеет нормальный менструальный цикл, в то же время в 66% случаев гиперпролактинемия не сопровождается галактореей, что может объясняться недостаточным воздействием на молочную железу эстрогенов или прогестерона.

Отмечено, что у пациенток с галактореей и аменореей более чем в 60% случаев выявляется гиперпролактинемия, а у трети женщин из этой группы диагностируется аденома гипофиза.

Уровень пролактина у пациентов с большими микроаденомами и макроаденомами гипофиза может быть больше 100 нг/мл. Вместе с тем показатели пролактина могут быть меньше при маленьких микроаденомах или других супраселлярных образованиях, которые часто не визуализируются при рентгенологических исследованиях.

Наиболее информативным методом диагностики аденом гипофиза является МРТ. Проведение этого метода особенно показано женщинам с подозрением на аденому гипофиза, которые планируют беременность, так как наличие макроаденом или других селлярныхсупраселлярных образований может привести к осложнениям во время беременности.

Микроаденома. Микроаденому гипофиза также называют гиперплазией лактотрофов. Обычно ее размеры не превышают 1 см, она характеризуется доброкачественным течением и очень медленно растет.

Согласно различным гипотезам образованию микро и макроаденом гипофиза способствует снижение концентрации дофамина в портальной системе гипофиза вследствие различных причин.

Микроаденомы редко перерастают в макроаденомы, тем не менее пациентку необходимо предупредить, чтобы в случае появления частых головных болей и нарушения зрения она срочно обратилась к врачу.

Макроаденома. Макроаденомы гипофиза обычно бывают более 1 см в диаметре. При выявлении макроаденом необходимо обследование на наличие патологической секреции других тропных гормонов. Симптомами макроаденомы гипофиза чаще всего являются тяжелые головные боли, изменение полей зрения, редко полная потеря зрения. В случае диагностики макроаденомы гипофиза пациентке необходимо получить консультацию нейрохирурга для решения вопроса о необходимости хирургического лечения.

Микроаденомы обычно не вызывают никаких осложнений во время беременности, в то время как женщины с макроаденомами гипофиза должны тщательно наблюдаться, поскольку в среднем в 20% случаев на фоне беременности макроаденомы гипофиза имеют тенденцию к росту.

Причиной гиперпролактинемии может быть гипотиреоз, развивающийся вследствие гиперплазии тиротропов. Заместительная терапия гормонами щитовидной железы обычно приводит к нормализации показателей пролактина у таких больных.

Гиперпролактинемия выявляется у 2075% женщин с хронической почечной недостаточностью. На фоне проводимого гемодиализа уровень пролактина не нормализуется, однако трансплантация почки приводит к нормализации секреции пролактина.

На фоне гиперандрогенемии надпочечникового генеза может наблюдаться гиперпролактинемия. Предполагается, что это связано с повышенной секрецией адренокортикотропного гормона.

Терапия гиперпролактинемии преследует ряд целей: снижение уровня секреции пролактина, восстановление нормального ментруального цикла, уменьшение размеров опухоли при диагностике аденомы гипофиза и предотвращение остеопении вследствие индуцируемого гиперпролактинемией эстрогендефицитного состояния.

Для лечения гиперпролактинемии применяются агонисты дофамина, одним из которых является бромокриптин. Бромокриптин (химическое название 2-бром-альфа-эргокриптин) является полусинтетическим производным алкалоида спорыньи эргокриптина, проявляющий сильное агонистическое действие на постсинаптические дофаминовые (Д2) рецепторы. Бромокриптин - дериват лизергиновой кислоты, прототип так называемых эрголинов. Наличие атома брома в молекуле бромокриптина в значительной степени обеспечивает его сильное действие на дофаминовые (Д2) рецепторы. Специфически стимулируя Д2-рецепторы в гипоталамо-гипофизарной системе, бромокриптин выраженно подавляет секрецию пролактина гипофизом.

Эффекты бромокриптина клинически проявляются выраженным понижением уровня пролактина в крови пациентов, у которых имеется либо физиологическое, либо патологическое (при гиперпролактинемии) повышение концентрации пролактина в крови. Ингибирование секреции пролактина бромокриптином не сопровождается изменением секреции других гормонов передней доли гипофиза, за исключением соматотропного гормона (гормон роста) - уменьшается повышенный уровень этого гормона у большинства больных акромегалией.

В подавляющем большинстве случаев (60-75%) синдрома галактореи, сопровождаемой аменореей, бромокриптин полностью или почти полностью угнетает галакторею и восстанавливает менструальный цикл, причем менструальный цикл восстанавливается раньше, чем прекращается галакторея: примерно через 6-8 недель, иногда через 8 месяцев после начала лечения, а у некоторых больных - через несколько дней. Галакторея устраняется бромокриптином в течение 8-12 месяцев, как правило, более чем в 70% случаев. В этом случае эффективность бромокриптина зависит от причины, вызвавшей галакторею и от степени предшествующей стимуляции лактации. Так, когда бромокриптин назначается сразу после родов для предотвращения физиологической лактации, его действие проявляется в течение 2-3 недель лечения.

После приема препарата внутрь степень абсорбции из ЖКТ составляет 28%. Максимальная концентрация бромокриптина в плазме крови после его введения внутрь выявляется через 1-3 ч.

Примерно 90% связывается с альбуминами. Препарат в организме полностью метаболизируется, и не исключено, что его метаболиты имеют определенную активность. Метаболиты бромокриптина выводятся из организма желчью, только 5,5% от их количества выводятся с мочой. Практически вся введенная доза бромокриптина в виде метаболитов выводится из организма в течение 120 часов.

Показания к назначению бромокриптина в гинекологии:

Женское бесплодие, обусловленное или сочетающееся с гиперпролактинемией; женское бесплодие, не обусловленное гиперпролактинемией: синдром склерокистозных яичников, ановуляторные циклы (в качестве дополнения к терапии антиэстрогенами). Нарушения менструального цикла, обусловленные или сочетающиеся с гиперпролактинемией, в т.ч. олиго- и аменорея с галактореей и без нее, недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла. Микро- и макроаденомы гипофиза, продуцирующие пролактин - пролактиномы (перед удалением опухоли - обычно для уменьшения ее объема и для облегчения проведения операции; после хирургического вмешательства - в случае сохранения повышенной концентрации пролактина в плазме крови). Состояния, требующие предупреждения, уменьшения или прекращения лактации по медицинским показаниям. Некоторые заболевания молочных желез (масталгия при предменструальном синдроме, доброкачественные узловые или кистозные изменения).

Дозирование препарата определяют главным образом характером и степенью тяжести болезни. Для восстановления менструального цикла бромокриптин обычно назначают в дозе 2,5-3,75 мг/сут (по 1/2 таб. 2-3 р/сут), в случае необходимости дозу можно увеличить в 2 раза. Лечение продолжают до нормализации менструального цикла. Для предупреждения рецидивов лечение продолжают на протяжении нескольких менструальных циклов.

Помимо снижения уровня пролактина в крови, бромокриптин способен вызвать регрессию аденом гипофиза в среднем на 73%. Обычно для этого требуется длительный срок терапии. В ряде случаев после отмены препарата наблюдается рецидивирование роста опухоли.

Наиболее распространенными побочными эффектами терапии бромокриптином являются: тошнота, рвота, сухость во рту, запор, головная боль, головокружение, утомляемость. В редких случаях отмечается ортостатическая гипотензия.

Кроме бромокриптина, для лечения гиперпролактинемии возможно применение других лекарственных препаратов, таких как перголид, каберголин, метерголин и др.

Таким образом, проблема гиперпролактинемии в основном заключается в правильной диагностике повышенной продукции пролактина и выявлении истинных причин этого повышения. Знание механизмов регулирования продукции пролактина позволило создать лекарственные препараты, способные эффективно снижать уровень пролактина в плазме и нивелировать клинические симптомы, будь то нарушение менструального цикла, бесплодие или нарушение зрения при наличии аденом гипофиза. Одним из эффективных и в то же время доступных препаратов для лечения гиперпролактинемии является бромокриптин.

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала



Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться

Комментарии

Нет комментариев


Читайте также:

Инсулинорезистентность: причины, симптомы, лечение

Инсулинорезистентность – это состояние, когда мышцы, жировая ткань и печень не могут нормально усваивать глюкозу. Поджелудочная железа пытается это «исправить», продуцируя все больше и больше инсулина. Сначала это работает, но со временем поджелудочная истощается, а организм перестает быть чувствительным к инсулину.

Как понять, что в щитовидной железе есть узел?

В группе риска по заболеваниям щитовидной железы – пациенты старше 50 лет, а также те, у кого есть такие проблемы, как избыточный вес, лечение онкологии с помощью лучевой терапии. Причем, по статистике, заболевания щитовидки чаще бывают у женщин.

Что делать, если резко упал сахар крови

Падение уровня сахара в крови сразу отражается на центральной нервной системе и внутренних органах. Чаще всего гипогликемия случается у людей, больных сахарным диабетом. Поэтому каждый человек и его близкие должны знать, как понять, что это гипогликемия, и быстро поднять сахар в крови.

10 способов снизить сахар в крови

По статистике, в Украине около 200 тысяч человек болеют тяжелой формой сахарного диабета. Приблизительно такое же количество пациентов имеет диагноз «предиабет».

Ковид провоцирует развитие диабета, особенно у детей

Судя по исследованиям, проведенным учеными США, Италии и Китая, у каждого седьмого пациента с коронавирусом впервые был диагностирован сахарный диабет. Риск развития диабета у детей в течение месяца после заражения коронавирусом увеличивается в 2,5 раза.

Чем быстро понизить сахар в крови

Повышенный уровень сахара (глюкозы) в организме представляет серьезную опасность для здоровья. Избыточный сахар вызывает многие проблемы, начиная от ухудшения работы отдельных органов и систем до диабетической комы, которая, в свою очередь, может привести к летальному исходу.

Как понять, что вам не хватает йода?

Как заподозрить у себя нехватку йода, насколько опасно это состояние и в каких продуктах содержится йод?

Как понять, что у вас гормональный сбой и какие анализы сдать

Существуют симптомы, по которым можно заподозрить у себя нарушение гормонального фона. Если нужно определить причину плохого самочувствия или проблем о здоровьем, нужно сдать анализы на гормоны

КОРТИЗОЛ

КОРТИЗОЛСьогодні мова піде про гормон стреса  - коритизол - стероїдний гормон, що виробляється в ОРГАНІЗМІ у великій кількості у стресових ситуаціях. Своєю чергою,...

Дагностика и лечение заболеваний щитовидной железы

Основной причиной заболеваний щитовидной железы является чрезмерное или недостаточное производство гормонов щитовидной железы, а лечение, в свою очередь направлено на нормализацию уровня гормонов в организме. Гипертиреоз требует лечения, направленого на уменьшение продукции гормонов щитовидной железы, в то время как при гипотиреозе необходима заместительная гормональная терапия. Как правило, наиболее эффективными способами корректировки уровня гормонов является медикаментозная терапия и хирургия. Другие
САМОЛЕЧЕНИЕ МОЖЕТ НАВРЕДИТЬ ВАШЕМУ ЗДОРОВЬЮ