Неэрозивная и эррозивная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: две стороны одной медали?

В.А. Исаков

На протяжении не очень долгой истории изучения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) споры о единстве и различии эрозивной (ЭРБ) и неэрозивной (НЭРБ) форм заболевания велись постоянно. Впервые об эзофагите, вызванном забросом в пищевод желудочного содержимого, написал в 1935 г. Winkelstein,13 а термин "рефлюкс-эзофагит" ввел в 1946 г. Allison при описании доброкачественной язвы пищевода на фоне эзофагита.12 С широким распространением фиброэзофагоскопии в последней четверти XX в. оказалось, что у значительного числа пациентов при наличии симптомов, характерных для рефлюкс-эзофагита (изжога, регургитация и т.п.), видимые изменения в пищеводе отсутствуют. Такую форму заболевания стали называть неэрозивной ГЭРБ. К концу 90-х годов XX в. сложилось две тенденции в понимании ГЭРБ: сторонники одной понимают рефлюксную болезнь как некий спектр разных заболеваний пищевода, проявляющихся одинаковой или похожей симптоматикой; другие считают ГЭРБ одним заболеванием с различными клиническими формами, но общими этиологией и патогенезом.8 Как часто бывает в науке, истина находится где-то посредине или в чем-то справедливы обе концепции, вопрос только в том, какая из них сегодня важнее и ближе к клинической практике. Иными словами, насколько та или иная концепция делает понимание болезни врачом лучше и позволяет ему добиться лучших результатов в диагностике или лечении болезни. Для этого, очевидно, имеет смысл рассмотреть аргументы сторонников обеих концепций.

Сторонники первой теории отмечают, что довольно редкий переход одной формы заболевания в другую свидетельствует об отсутствии общего патогенеза. Действительно, даже в рекомендациях по диагностике и лечению ГЭРБ, выработанных международной группой экспертов на рабочем совещании в Генвале (1997 г.), указано, что "НЭРБ редко, если когда-либо прогрессирует в эрозивную форму за 10-летний период наблюдения".11 Тем не менее это не совсем так.

Согласно данным проспективных исследований, частота прогрессирования варьирует от 0 до 25 %,1,7,10 что вряд ли укладывается в характеристику "довольно редко". Ведь если бы у каждого четвертого страдавшего гипертонической болезнью развивалось нарушение мозгового кровообращения, то современная медицина расценила бы это явление как "очень частое". Таким образом, НЭРБ не всегда прогрессирует в ЭРБ, но случается это максимум у 1 из 4 пациентов и очевидно, что эта частота зависит от выборки и длительности наблюдения.

Другим аргументом в пользу того, что ГЭРБ - это совокупность различных заболеваний, считают отсутствие патологического гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) у значимой части больных НЭРБ. Тем не менее не стоит забывать, что различие патологического и "нормального" ГЭР было в свое время установлено эмпирически при обследовании групп здоровых добровольцев и страдающих ЭРБ, поэтому эти разграничения следует полагать весьма условными. Более того, в пользу этого говорит и тот факт, что степень закисления пищевода варьирует весьма в широких пределах при разных клинических формах ГЭРБ. Так, степень закисления пищевода (время суток с рН < 4,0 в процентах) совпадает у 31 % больных с пищеводом Барретта и НЭРБ и у 47,4 % больных ЭРБ и НЭРБ.9 Это, с одной стороны, дает представление о ГЭРБ как о заболевании, прежде всего, кислотозависимом, т.е. в возникновении любой клинической формы ГЭРБ кислотно-пептический фактор является непременным условием, а с другой - хорошо демонстрирует, что ГЭРБ - заболевание многофакторное и что существенное значение имеют другие факторы патогенеза. Скажем, у лиц, имеющих грыжу пищеводного отверстия диафрагмы, может не быть рефлюксной болезни, но у страдающих тяжелыми формами ЭРБ она имеется практически всегда. Иными словами, сама по себе грыжа не является причиной заболевания в целом, но при наличии других факторов патогенеза она становится одним из важнейших моментов, определяющих тяжесть ЭРБ. Аналогично, при низкой резистентности слизистой оболочки пищевода к агрессивному содержимому рефлюксата разрушение межклеточных контактов и, как следствие, раздражение болевых и хеморецепторов, находящихся в глубоких слоях эпителия, наступают даже при "нормальном" ГЭР и у пациента возникает изжога. В то же время слизистая оболочка может быть столь устойчива, что и при патологическом ГЭР не происходит значимого повреждения эпителия, поэтому симптоматика отсутствует.

Весьма интересную информацию к размышлению в этом смысле дает опубликованная в этом номере журнала статья Wu et al., которая посвящена сравнению клинической картины НЭРБ и ЭРБ. Авторы не нашли существенного различия в выраженности и распространенности типичных симптомов между этими двумя формами ГЭРБ, правда, что немаловажно, отметили некоторые особенности. Так, им удалось показать, что у больных НЭРБ достоверно чаще в качестве сопутствующего заболевания встречается синдром раздраженного кишечника и более выражена чувствительность пищевода к кислоте при выполнении перфузионного теста. В то же время для больных с ЭРБ характерно выраженное закисление пищевода и нарушение антирефлюксных механизмов пищевода. Однако, хотя эти патофизиологические и эпидемиологические различия существуют, для обеих форм ключевое значение имеет кислотно-пептический фактор, а отличия лишь в способах реализации его патологического действия.

Тем не менее сторонники теории о ГЭРБ как совокупности разных заболеваний считают, что отдельные различия в патофизиологических механизмах могут влиять и на эффективность антисекреторной терапии, а следовательно, о нозологии ГЭРБ как таковой вообще не имеет смысла говорить. В данном номере журнала мы публикуем статью Dean et al, в которой проводится подробный анализ сравнительной эффективности ингибиторов протонной помпы (ИПП) при двух клинических формах ГЭРБ. И хотя авторами были найдены достоверные различия в частоте купирования изжоги между ЭРБ и НЭРБ за 4 нед. лечения (56 vs 37 %; р < 0,0001), однако почти 40 % больных НЭРБ на антисекреторную терапию ответили. Более того, как признают сами авторы, 4 нед. - это не оптимальный срок терапии НЭРБ, поскольку нарастание терапевтического эффекта отмечалось ими на протяжении всего периода лечения. Следовательно, получай эту терапию больные дольше, доля ответивших на лечение могла бы оказаться больше.

Каковы причины такого небыстрого ответа на лечение? В опубликованной в этом номере статье Н.В. Захаровой, посвященной проблемам клинической фармакологии ИПП, четко показано, что особенности метаболизма и механизмов действия ИПП таковы, что имеет место нарастание антисекреторного действия при повторяющемся приеме и что у некоторых больных стандартные дозы могут оказаться недостаточными. Это подтверждают две другие статьи, также опубликованные в этом номере журнала. В одном, на сегодняшний день самом крупном метаанализе McQuaid и Laine показано, что полное купирование изжоги достигается в первый день приема ИПП только у 1/3 пациентов, а в первые 1-2 дня она хотя и ослабевает, но сохраняется у большинства больных. В другом, представленном в данном номере, изящном исследовании Fass et al. показано, что удвоение дозы ИПП или применение изомера ИПП, для которого характерен лучший метаболизм и, соответственно, более выраженное антисекреторное действие, приводит к стойкому клиническому эффекту примерно у 60 % пациентов, у кого изжога сохранялась на фоне приема стандартной дозы ИПП. Следовательно, дело не только в разных патофизиологических механизмах, но и в неоптимальной дозе антисекреторных средств, т. е. неполном контроле над желудочной секрецией.

Есть и еще одно немаловажное обстоятельство. Известно, что изжога возникает при раздражении хеморецепторов в глубоких слоях многослойного эпителия, следовательно, целостность межклеточных контактов между эпителиоцитами нарушена кислотой и пепсином, если раздражающие вещества достигают рецепторов в глубине слизистой оболочки.2 Вопрос в том, насколько быстро эти нарушения исчезают, если действие кислотно-пептического фактора будет ограничено, скажем, применением ИПП. Согласно исследованию, специально посвященному этому вопросу, омепразол в дозе 40 мг/сут приводил к полной регрессии нарушений межклеточных контактов между эпителиоцитами пищевода через 3 мес. терапии у 86,7 % пациентов; в остальных случаях потребовалось еще 3 мес. терапии, чтобы достичь таких же результатов.3 Интересно, что изжога всегда полностью исчезала только в случае регрессии данных ультраструктурных изменений. Таким образом, понятно, что для достижения успеха в лечении ГЭРБ необходимо не только назначать адекватные дозы ИПП, но и применять их длительно и, скорее всего, 4 нед. лечения не являются сроком, после которого следует задуматься о том, действительно ли симптомы, продолжающие беспокоить больного, обусловлены ГЭРБ или другим заболеванием.

Однако стоит помнить, что основу ГЭРБ все же составляют нарушения моторики пищевода и нижнего пищеводного сфинктера, а кислота и пепсин являются повреждающим фактором. При этом будет ли существенно отличаться клиника заболевания, если кислотно-пептический фактор будет участвовать в патогенезе незначительно или будет исключен? Одной из таких ситуаций, когда агрессивность кислотно-пептического фактора существенно уменьшена, является лечение удвоенными дозами ИПП. В этом номере журнала мы публикуем статью Sharma et al., в которой анализируется спектр симптомов и характер рефлюкса у пациентов, получающих лечение удвоенными дозами ИПП. Особенностью работы является то, что выраженность рефлюкса оценивается совершенно новым методом - комбинированной импедансо- и рН-метрией. Этот метод позволяет регистрировать все виды рефлюкса: кислые, щелочные, газовые - и оценить связь симптомов у больного с наличием различных рефлюксов. Как оказалось, у больных с сохраняющимися типичными симптомами ГЭРБ (изжога) чаще выявлялся смешанный рефлюкс, напротив, у тех больных, которых беспокоили нетипичные симптомы (кашель), как правило, был некислотный рефлюкс. Таким образом, только об этой подгруппе пациентов можно сказать, что у них, скорее всего, задействован не кислотно-пептический фактор и антисекреторные препараты им вряд ли будут полезны. Вероятно, в данном случае можно вести речь о наличии не столько ГЭРБ в классическом понимании слова, а, скажем, о кашле, ассоциированном с рефлюксом.

Однако, если принять во внимание информацию, данную в опубликованной нами подборке статей, то получается довольно интересная картина. Оказывается, что на терапию стандартными дозами ИПП отвечает 80-90 % больных ЭРБ стадий А и В по Лос-анджелесской классификации, а на удвоенные дозы - такое же число больных со стадиями С и D. Следовательно, в другом виде лечения нуждается около 10 % больных ЭРБ, чаще всего это оказывается фундопликация. Среди больных НЭРБ на стандартные дозы ИПП отвечает 50-60 % пациентов, из 40 % оставшихся на удвоенные дозы ИПП отвечает также порядка 60-70 %, т. е. вновь остается примерно 10 % пациентов, которые требуют либо другого лечения, либо пересмотра диагноза. Чаще всего в эти 10 % попадают больные с нетипичными для ГЭРБ симптомами. Таким образом, несмотря на определенные различия в патофизиологических механизмах и разную роль каждого из них, обе клинические формы ГЭРБ - результат повреждения слизистой оболочки пищевода агрессивным кислым желудочным рефлюксатом.

Единственным сегодня эффективным методом лечения обеих форм ГЭРБ является максимально возможное и продолжительное подавление желудочной секреции.

Особняком стоит пищевод Барретта, который некоторые исследователи рассматривают как осложнение ГЭРБ, другие - как одну из форм ГЭРБ, третьи считают, что это отдельное заболевание. Пищевод Барретта требует отдельного рассмотрения, и мы, безусловно, посвятим ему один из будущих номеров журнала. В контексте данной редакционной статьи хотелось бы отметить, что единственная группа лекарственных средств, которые в отличие от антацидов или Н2-блокаторов5 замедляют прогрессирование пищевода Барретта и приводят к частичному регрессу характерных для него морфологических изменений слизистой оболочки пищевода, - это ИПП,4 столь же эффективной альтернативой является фундопликация.6 Только, исходя из этого, можно заключить, что пищевод Барретта при всех прочих немаловажных и в большинстве своем неизученных факторов этиопатогенеза является кислотозависимым заболеванием. Он может возникать и при ЭРБ, и в исходе многолетнего течения НЭРБ. Ряд исследователей считают, что в отдельных случаях пищевод Барретта возможен и в отсутствие типичной симптоматики ГЭРБ, тем не менее его появление связано с гастроэзофагеальным рефлюксом, а профилактика и регрессия - с устранением последнего.

Таким образом, сегодня ГЭРБ - это болезнь, имеющая несколько клинических форм, которые объединены патологическим континуумом - гастроэзофагеальным рефлюксом и возникающим из-за него повреждением эпителия под действием кислотно-пептической агрессии рефлюксата. Другие факторы модифицируют действие этих основных двух, в результате чего и появляются различные клинические формы болезни. Для справедливости этой концепции в настоящее время совершенно не обязательно, чтобы одна форма болезни всегда превращалась в другую. Еще очень многое предстоит открыть в процессе изучения ГЭРБ: только-только начинаются исследования генетического полиморфизма и его роли при различных формах ГЭРБ, первые исследования фармакогеномики ИПП при лечении ГЭРБ были опубликованы всего 5 лет назад, новые методы диагностики (такие, как импедансометрия, высокоразрешающая манометрия, рН-метрия выдыхаемого воздуха и др.) только начинают применяться на практике. Все это в перспективе, возможно, и позволит говорить о подлинной этиологии не ГЭРБ, а отдельных ее клинических форм, и тогда, вероятно, произойдет нозологическое разделение, как это уже произошло в истории медицины с болезнью Боткина после открытия гепатотропных вирусов. Пока же существующая концепция ГЭРБ, пусть на взгляд определенного числа исследователей несовершенная, позволяет нам успешно диагностировать и лечить эту болезнь у подавляющего большинства пациентов.

Литература

1. Bardhan K.D., Royston С., Nayyar A.K. Reflux rising! An essay on witnessing a disease in evolution. Dig Liver Dis 2006;38(3):163-168.

2. Calabrese C., Areni A., Miglioli M., DiFebo G. Omeprazole and ultrastructural modifications occurring in reflux esophagitis. Gastroenterology 2002;122(3):837.

3. Calabrese C., Fabbri A., Bortolotti M., et al. Effect of omeprazole on symptoms and ultrastructural esophageal damage in acid bile reflux. World J Gastroenterol 2005;11(12):1876-1880.

4. Cooper В.Т., Neumann C.S., Cox M.A., Iqbal T.H. Continuous treatment with omeprazole 20 mg daily for up to 6 years in Barrett's oesophagus. Aliment Pharmacol Ther 1998;12(9):893-897.

5. Farrow D.C., Vaughan T.L., Sweeney C., et al. Gastroesophageal reflux disease, use of H2 receptor antagonists, and risk of esophageal and gastric cancer. Cancer Causes Control 2000;ll(3):231-238.

6. Gurski R.R., Peters J.H., Hagen J.A., et al. Barrett's esophagus can and does regress after antireflux surgery: a study of prevalence and predictive features. J Am Coll Surg 2003;196(5):706-712; discussion 712-713.

7. Labenz J., Nocon M., Lind T., et al. Prospective follow-up data from the ProGERD study suggest that GERD is not a categorial disease. Am J Gastroenterol 2006;101(11 ):2457-2462.

8. Quigley E.M. Gastro-oesophageal reflux disease-spectrum or continuum? QJM 1997;90(1):75-78.

9. Shapiro M., Green C., Faybush E.M., et al. The extent of oesophageal acid exposure overlap among the different gastro-oesophageal reflux disease groups. Aliment Pharmacol Ther 2006;23(2):321-329.

10. Sontag S.J., Sonnenberg A., Schnell T.G., et al.The long-term natural history of gastroesophageal reflux disease. J Clin Gastroenterol 2006;40(5):398-404.

11. An evidence-based appraisal of reflux tiisease management-the Genval Workshop Report. Gut 1999;44 Suppl 2:51-16.

12. Allison P.R. Peptic ulcer of the esophagus. J. Thorac. Surg. 1946; 15:308.

13. Winkelstein A. Peptic esophagitis: A new clinical entity. JAMA 1935;104:906.

Статья опубликована в журналеЛечащий Врач