Печеночная энцефалопатия и методы ее метаболической коррекции

Академик РАМН, профессор В.Т. Ивашкин,
к.м.н. М.Ю. Надинская, к.м.н. А.О. Буеверов

ММА имени И.М. Сеченова


Для печеночной энцефалопатии (ПЭ) характерны нарушения сознания, изменение личности, расстройство интеллекта и речи. В тяжелых случаях наступает кома и смерть больного. ПЭ представляет собой комплекс потенциально обратимых нервно-психических нарушений, возникающих как следствие острой или хронической печеночной недостаточности и/или портосистемного шунтирования крови.

Патогенез

Большинство исследователей сходятся на том, что накопленные на сегодняшний день знания о патогенезе ПЭ наиболее полно отражает гипотеза, согласно которой эндогенные нейротоксины и аминокислотный дисбаланс, возникающие в результате недостаточности клеток печени и/или портосистемного шунтирования крови, приводят к отеку и функциональным нарушениям астроглии. Вследствие этого изменяется проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), активность ионных каналов, нарушаются нейротрансмиссия и обеспечение нейронов макроэргическими соединениями. Эти изменения лежат в основе клинических проявлений ПЭ.

Среди эндогенных нейротоксинов ведущее место отводится аммиаку. В норме в организме постоянно поддерживается равновесие между его образованием и обезвреживанием. Важнейшими органами, где образуется аммиак, являются: толстая кишка - в результате гидролиза белка и мочевины кишечной микрофлорой; скелетная мускулатура - пропорционально физической нагрузке; почки - продукция аммиака существенно повышается при гиперкалиемии; тонкая кишка - при распаде глутамина.

Обезвреживание аммиака осуществляется посредством двух основных механизмов: синтеза мочевины в печени и образования глутамина. Связывание аммиака с образованием мочевины происходит в орнитиновом цикле преимущественно в перипортальных гепатоцитах, при этом функционирование цикла поддерживается высокой активностью глутаминазы в последних и постоянным притоком аммиака по воротной вене.

Синтез глутамина не является специфичным для печени; глутаминсинтетаза содержится также в мышцах и астроцитах головного мозга. В печени глутамин синтезируется небольшой популяцией перивенозных гепатоцитов, причем реакция может протекать при невысокой концентрации аммиака.

Гипераммониемия при болезнях печени связана со снижением синтеза в ней мочевины и глутамина, а также с портосистемным шунтированием крови. Аммиак в неионизированной форме (1-3% от общего количества аммиака крови) легко проникает через ГЭБ, стимулируя транспорт ароматических аминокислот в головной мозг, вследствие чего усиливается синтез ложных нейротрансмиттеров и серотонина. Подтверждение участия аммиака в патогенезе ПЭ основано на многочисленных фактах:

аммиакпродуцирующие вещества (белки, аминокислоты) могут вызывать ПЭ у больных циррозом, а ограничение этих веществ в пище уменьшает или полностью устраняет проявления ПЭ

врожденные дефекты синтеза мочевины, терапия глутаминазой или аспарагиназой, а также синдром Рейя сопровождаются гипераммониемией и вызывают нейропсихическую симптоматику, сходную с таковой при ПЭ

между степенью ПЭ и концентрацией аммиака в крови показана прямая, хотя и не жесткая зависимость

степень ПЭ и концентрация глутамина в ликворе, отражающая содержание аммиака в головном мозге, коррелируют между собой.

Помимо аммиака, к нейротоксинам, участвующим в патогенезе ПЭ, относятся меркаптаны, коротко- и среднецепочечные жирные кислоты, фенолы, образующиеся из соответствующих субстратов под воздействием кишечных бактерий. Механизмы их действия сходны и связываются с торможением нейрональной Na+,K+-АТФазы и увеличением транспорта ароматических аминокислот в головной мозг. Коротко- и среднецепочечные жирные кислоты, кроме того, тормозят синтез мочевины в печени, чем способствуют гипераммониемии.

Аминокислотный дисбаланс при хронических болезнях печени, особенно при развитии портокавальных анастомозов, характеризуется повышением концентрации ароматических аминокислот (фенилаланина, тирозина, триптофана) и снижением уровня аминокислот с разветвленной боковой цепью (валина, лейцина, изолейцина).

Так как все эти аминокислоты конкурируют между собой за одни и те же транспортные системы, обладающие большим сродством к ароматическим аминокислотам, высокая концентрация последних в крови ведет к их избыточному поступлению в головной мозг. Как указывалось выше, транспорту ароматических аминокислот через ГЭБ способствует повышенная концентрация неионизированного аммиака. Фенилаланин в высокой концентрации тормозит тирозин-3-монооксигеназу - фермент, необходимый для синтеза дофамина. Это приводит к образованию так называемых ложных нейротрансмиттеров, таких как b-фенилэтаноламин и октопамин, структурно подобных, но существенно менее активных веществ, чем норадреналин и дофамин, что закономерно нарушает синаптическую передачу.

Наконец, имеются указания на роль в патогенезе ПЭ тормозного нейротрансмиттера g-аминомасляной кислоты (ГАМК) кишечного происхождения, избыточное поступление которой в головной мозг в условиях отека астроглии также приводит к усилению нервно-психических нарушений, характерных для ПЭ.

Важно отметить, что четкая связь между концентрациями каждого из перечисленных метаболитов, участвующих в патогенезе ПЭ, и степенью тяжести энцефалопатии не установлена. Таким образом, ПЭ представляется как результат комплексного воздействия и взаимного усиления нескольких факторов: эндогенных нейротоксинов, среди которых ведущее значение имеет аммиак, аминокислотного дисбаланса и изменения функциональной активности нейротрансмиттеров и их рецепторов.

Клиническая картина

Различают эндогенную и экзогенную формы ПЭ. Первая наблюдается, как правило, при заболеваниях, сопровождающихся фульминантной печеночной недостаточностью, имеет острейшее течение и плохой прогноз. Вторая форма превалирует при хронических заболеваниях печени, сопровождающихся формированием портокавальных анастомозов (обычно при циррозе) и по форме течения может быть острой, хронической или ремиттирующей. У большей части больных появление ПЭ, особенно острое, возникает под воздействием разрешающих факторов, к которым относятся:

желудочно-кишечное кровотечение

инфекция

прием седативных препаратов и транквилизаторов

массивная диуретическая терапия

прием алкоголя

избыточное употребление животных белков

хирургическое наложение портокавального шунта

другое хирургическое вмешательство

массивный парацентез.

Классификация ПЭ по степени тяжести приведена в таблице.

Необходимо подчеркнуть особую важность своевременного распознавания и лечения латентной ПЭ, которая выявляется у 30-70% больных циррозом. Несмотря на отсутствие у этой категории пациентов явной клинической симптоматики, ее появление сопряжено с нарушением способности к точным движениям, ослаблением реакции и внимания в ситуациях, когда эти качества особенно необходимы (вождение автомобиля, работа на конвейере и т.д.).

Диагностика

Диагноз ПЭ основывается прежде всего на клинических данных, что, однако, практически неосуществимо у больных с латентной стадией. Для объективизации психоневрологических изменений при ПЭ 0-2 стадии уже несколько десятилетий применяются различные психометрические тесты, значение которых приоритетно в диагностике латентной ПЭ. Наибольшее распространение получили тест связи чисел и тест линии. Простота использования и оценки, наряду с незначительными материальными затратами, обеспечивает их широкое применение в клинической практике.

Из инструментальных методов диагностики ПЭ применяется электроэнцефалография (ЭЭГ), которая позволяет зафиксировать замедление a-ритма на ранних стадиях и появление d- и q-активности на более поздних. Использование (в порядке убывания чувствительности) методов определения зрительных, соматосенсорных и слуховых вызванных потенциалов дает возможность значительно повысить чувствительность ЭЭГ, особенно у больных с латентной ПЭ. В последние годы увеличивается количество работ, посвященных применению магнитно-резонансной спектроскопии в диагностике латентной ПЭ.

Лечение

Лечение ПЭ включает:

устранение разрешающих факторов (см. выше)

диетические мероприятия

медикаментозную терапию.

Рекомендации по диете включают в первую очередь ограничение белка до 1 г на 1 кг массы тела. При острой ПЭ суточное потребление белка должно быть ограничено более резко - до 20-30 г, с последующим увеличением при улучшениии состояния на 10 г каждые 3 дня. У некоторых больных наблюдается белковая интолерантность, проявляющаяся в значительном ухудшении клинических и психометрических данных при увеличении пероральной белковой нагрузки. Такие пациенты нуждаются в энтеральном или парентеральном введении аминокислот с разветвленной боковой цепью, дозы которых подбираются индивидуально, составляяя в среднем 0,25 г на кг массы тела в день. Адекватная энергетическая поддержка (не менее 1500 ккал в день) обеспечивается за счет увеличения содержания в пище легкоусвояемых углеводов.

С целью уменьшения образования аммиака в кишечнике применяется лактулоза - синтетический дисахарид, расщепляющийся в толстой кишке на молочную и уксусную кислоты, снижающие рН кишки и подавляющие жизнедеятельность аммониегенных бактерий, а также снижающие абсорбцию аммиака. Доза препарата подбирается индивидуально и составляет 30-120 мл в сутки. При невозможности перорального применения лактулозы назначаются клизмы из расчета 300 мл сиропа на 700 мл воды 2 раза в день.

Для подавления аммониегенной флоры в настоящее время предпочтение отдается антибактериальным препаратам с минимальными побочными эффектами - ципрофлоксацину и рифаксимину, назначаемым в средних терапевтических дозах на протяжении 5-7 дней.

Доминирующие значение гипераммониемии в патогенезе ПЭ служит патогенетическим обоснованием для назначения препаратов, усиливающих обезвреживание аммиака в печени. Среди них наибольшее распространение получил L-орнитин-L-аспартат (Гепа-Мерц), гипоаммониемическое действие которого связано с несколькими механизмами:

орнитин стимулирует активность карбамоилфосфатсинтетазы - основного фермента синтеза мочевины - в перипортальных гепатоцитах

аспартат стимулирует глутаминсинтетазу в перивенозных гепатоцитах, мышцах и головном мозге

орнитин и аспартат сами являются субстратами цикла синтеза мочевины.

Гепа-Мерц продемонстрировал свою эффективность в лечении различных стадий ПЭ в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях. Препарат может применяться как внутривенно, так и перорально. При внутривенном введении доза составляет от 20 до 40 г в сутки (40 г разводится в 500 мл физиологического раствора и вливается со скоростью 4-8 капель в минуту). Для перорального применения средняя дозировка составляет 9 - 18 г в сутки. В исследовании Stauch при лечении латентной ПЭ Гепа-Мерц оказался единственным препаратом, продемонстрировавшим реальную клиническую эффективность, проявившуюся в нормализации времени выполнения психометрических тестов и уровня аммиака в крови на фоне двухнедельного курса терапии. При длительном применении (6-месячный курс по 9 г в сутки перорально) препарат эффективно предотвращает рецидив ПЭ.

Бензоат натрия связывает аммиак с образованием гиппуровой кислоты и активирует синтез глутамина в перивенозных гепатоцитах. Применяется преимущественно в педиатрической практике для лечения врожденной гипераммониемии.

Антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил может рассматриваться в качестве средства выбора лечения ПЭ, развившейся на фоне применения бензодиазепинов и других седативных препаратов.

Тяжелая, прогрессирующая и резистентная к терапии ПЭ, а также ПЭ у больных с фульминантной печеночной недостаточностью должна рассматриваться, как показание к трансплантации печени.

Литература:

1. Надинская М.Ю. Печеночная энцефалопатия. Росс. ж. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998; 2: 25-32.

2. Conn H.O. The hepatic coma syndromes and lactulosa. Baltimore. 1979.

3. Ferenci P., Schafer D.F., Pappas S.C., Jones E.A. Inhibitory and exitatory amino acid neurotransmitter in hepatic coma. In: G. Kleinberg, E. Deutch. New aspects of clinical nutrition. Basel: Karger, 1983: 485-504.

4. Haussinger D., Maier K.-P. Hepatische Enzephalopathie. Thieme Verlag. 1996: 88.

5. Kaiser S., Gerok W., Haussinger D. Ammonia and glutamine metabolism in human liver slices: new aspects in the pathogenesis of hyperammoniemia in chronic liver diseases. Eur. J. Clin. Invest. 1988; 18: 535-42.

6. Kircheis G., Nilius R., Held C. et al. Therapeutic efficacy of L-ornithine-L-aspartate infusions in patients with cirrhosis and hepatic encephalopathy: results of placebo-controlled, double-blind study. Hepatology. 1997; 6: 1351-60.

7. Stauch S., Rosch W. Ornithin-Aspartat in der Therapie der hepatischen Enzephalopathie. Eine placebokontrollierte Doppelblindstudie. Kurz Behandlung der hepatischen Enzephalopathie. PMI Verlag. 1992: 85-93.

8. Zieve L. Pathogenesis of hepatic encephalopathy. Metab. Brain Dis. 1987; 2: 147-165.

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.



Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться

Комментарии

Нет комментариев


Читайте также:

Что может «посадить» печень?

Термина «посадить печень» в медицине не существует, а уничтожить этот орган крайне непросто, ведь печень прекрасно восстанавливается. Кстати, если часть вашего органа отдать другому человеку для трансплантации, ваша печень регенерируется! Итак, хотя печень защищает организм от токсинов, «посадить» ее тяжело.

Полипы в желчном: причины и лечение

Полипы в желчном – это доброкачественные образования из эпителиальных клеток пузыря. Полип может быть один или несколько. Полипозом желчного пузыря называют ситуацию, когда во время обследования было выявлено более пяти полипов желчного.

Колоноскопия: что это за обследование и когда его назначают

Перед проведением колоноскопии требуется специальная подготовка, включающая диету и очистку кишечника (это необходимо для лучшей видимости во время процедуры). Колоноскопию часто делают под местной анестезией или под общим наркозом (в медикаментозном сне).

Какие продукты вызывают изжогу

Если вы мучаетесь от изжоги, соблюдайте некоторые правила: старайтесь не наклоняться после еды, откажитесь от тесной одежды, если есть лишний вес – худейте, бросьте курить, не поднимайте тяжести, спите на высокой подушке, после еды не ложитесь спать сразу (подождите полтора-два часа).

Врачи рассказали, как восстановить печень после антибиотиков

Обычно заболевания печени на ранних этапах никак себя не проявляют, но есть определенные симптомы того, что орган не справляется со своими функциями.

Сучасний безопераційний метод лікування геморою

Причини геморою у чоловіків і жінок. Метод лікування геморою латексним лігуванням. Кому підходить методика і як проходить процедура.

Про безопераційні методи лікування ГЕМОРОЮ

Хірургічне лікування - це госпіталізація, загальна або спинномозкова анестезія, нелегкий післяопераційний період і тривалий період реабілітації. Але у більшості випадків при своєчасному...

Что делать, когда болит желудок?

Несколько советов, как в домашних условиях снять боль в желудке, избавиться от вздутия и несварения

ГЕМОРОЙ. АКТУАЛЬНІСТЬ ПРОБЛЕМИ

За деякими даними, на геморой в середньому страждає 12 чоловік із 100, а його частка серед захворювань прямої кишки становить 40%. Якби...
САМОЛЕЧЕНИЕ МОЖЕТ НАВРЕДИТЬ ВАШЕМУ ЗДОРОВЬЮ