Значение антисекреторной терапии в лечении острых гастродуоденальных язвенных кровотечений

В.К. Гостищев, М.А. Евсеев

Актуальность проблемы

Лечение гастродуоденальных кровотечений язвенной природы продолжает оставаться одной из самых актуальных проблем современной неотложной хирургии, составляя до 60–80% от всех геморрагических осложнений заболеваний пищеварительного тракта. Острые гастродуоденальные язвенные кровотечения (ОГДЯК) сегодня сопровождаются высокой летальностью, достигающей у оперированных больных 20% и более. При этом основной проблемой продолжает оставаться профилактика и лечение рецидивов язвенных кровотечений в стационаре.

Еще в начале ХХ века классики желудочной хирургии H. Finsterer и С.С. Юдин называли «операциями отчаяния» вмешательства при рецидивирующих ОГДЯК, призывая все усилия хирургов направить именно на предотвращение рецидива. Прогресс фармакотерапии и широкое внедрение фиброэндоскопии с возможностью эндогемостаза создали иллюзию разрешения проблемы. Что же изменилось спустя несколько десятилетий по сравнению с 13% послеоперационной летальности в клинике профессора С.С. Юдина.

Сегодня рецидив кровотечения возникает, как минимум, у каждого десятого больного, поступившего в хирургическую клинику . При возникновении рецидива кровотечения частота неблагоприятных исходов лечения резко возрастает, величина общей летальности на фоне рецидива ОГДЯК достигает 15%, а показатели послеоперационной летальности при рецидиве кровотечения в 40–60% и более на рубеже XX и XXI веков представляются неприемлемыми. Возможность изолированного фармакологического гемостаза является, по сути, попыткой противопоставления фармакотерапии и оперативного лечения [4,7]. Но практикующим хирургам приходится констатировать, что несмотря на возможность гарантированного снижения желудочной секреции, случаи нестабильного гемостаза на фоне применения антисекреторных средств по–прежнему имеют место.

По–новому взглянуть на проблему рецидива язвенной геморрагии позволила выработанная нами концепция о главенствующей роли ишемического повреждения и окислительного стресса в патогенезе рецидива язвенного кровотечения [1]. Исходя из данной концепции, становится возможным объяснениевозникновения рецидива геморрагии после эндогемостаза и различная эффективность антисекреторных препаратов. В этой связи нами предпринято исследование с целью оценки и объяснения разницы в клинической эффективности антисекреторных препаратов при ОГДЯК.

Материалы и методы

Проведен анализ клинической эффективности антисекреторных препаратов при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях у 962 пациентов, находившихся в хирургической клинике 23 ГКБ им. «Медсантруд» в период 1989–2003 гг. включительно. Критерием клинической эффективности применения препаратов являлось достижение состояния стабильного местного гемостаза, т.е. отсутствие у пациентов рецидива кровотечения и угрозы рецидива кровотечения, как повода для выполнения срочных оперативных вмешательств. Внутривенная инфузия начиналась непосредственно после постановки диагноза ОГДЯК. Длительность внутривенной инфузии препаратов ограничивалась 96 часами или неотложным оперативным вмешательством в связи с нестабильным характером гемостаза. После парентерального введения не менее 10 суток продолжался пероральный прием препарата. Выбор антисекреторного препарата не зависел от морфологического субстрата геморрагии, ее интенсивности по J. Forrest, степени кровопотери, возраста и пола пациентов. Антисекреторные препараты применялись с одинаковой частотой при использовании разных методов эндогемостаза (инфильтрационный, электрокоагуляционный, комбинированный) и соответствовали частоте использования данного метода эндогемостаза вообще. Выбор применявшегося лекарственного средства также не зависел от этиологической формы, морфологического субстрата ОГДЯК – впервые выявленной, хронической, каллезной, острой или НПВП–индуцированной язвы.

Для оценки эффективности подавления желудочной секреции у 34 пациентов на фоне терапии в/в омепразолом и у 31 пациента на фоне терапии фамотидином проводилось рН–метрия в теле желудка при ЭГДС через 12, 48 и 72 часа от начала терапии. Для оценки влияния антисекреторных препаратов на кислородный режим и активность свободно–радикального окисления в патологическомочаге при ЭГДС синхронно исследовались парциальное давление кислорода (рО2тк) и окислительно–восстановительный потенциал (редокс–потенциал, Eh) ткани периульцерозной зоны у 155 пациентов, находившихся в клинике по поводу ОГДЯК в период 2001–2003 гг. Исследование рО2тк проводилось методом полярографии (по методике, описанной в [3]). Исследование Eh проводилось по оригинальной методике (патент РФ № 2241997) и заключалось в измерении потенциала, возникающего между активным электродом, проводимым через биопсийный канал фиброскопа и имплантируемым в ткань язвенного кратера, и хлорсеребряным электродом сравнения, устанавливаемым в подмышечную впадину пациента. Определение степени угрозы рецидива язвенного кровотечения (III – максимальная степень, II степень и I – минимальная степень) осуществлялось на основании комплексной оценки клинико–лабораторных, эндоскопических критериев и показателя Eh ткани язвы (патент РФ № 2241998) [2].

Результаты исследования

На фоне проводимой антисекреторной терапии рецидив ОГДЯК имел место у 69 (9,6%) пациентов. При этом рецидив кровотечения развился в первые 12 часов у 21 (30,4%) пациента, в период 12–72 часов у 34 (49,3%) пациентов, позднее 72 часов – у 14 (20,7%) пациентов. У 142 (12,7%) пациентов была выявлена угроза рецидива кровотечения, что послужило поводом к их оперативному лечению в неотложном порядке. Таким образом, состояние нестабильного гемостаза (рецидив + угроза рецидива ОГДЯК) на фоне подавления желудочной секреции имело место у 211 (22,3%) пациентов. При этом выявлена обратная зависимость между интенсивностью язвенного кровотечения и эффективностью проводимой антисекреторной терапии вообще.

Так, если при кровотечении Forrest IIb доля пациентов с нестабильным гемостазом составила 14,5%, то при кровотечении Forrest IIa, Ib и Ia удельный вес пациентов с нестабильным гемостазом возрастал до 51,0%, 34,3% и 78,9% соответственно. При интенсивности кровотечения Forrest IIc ни одного случая нестабильного гемостаза выявлено не было. Клиническая эффективность антисекреторных средств отличалась у пациентов с различной интенсивностью кровотечения (табл. 1). Из данных таблицы 1 следует, что наибольшей эффективностью в достижении стабильного гемостаза при ОГДЯК различной интенсивности сопровождалась изолированная или в комбинации с октреотидом терапия Лосеком в/в .

Эффективность антисекреторной терапии также различалась у пациентов с неодинаковым морфологическим субстратом ОГДЯК (табл. 2). Фармакотерапия антисекреторными препаратами сопровождалась достижением стабильного гемостаза у 92,5% пациентов с НПВП–индуцированными язвами, у 89,3% пациентов с острыми язвами, у 81,2% и 81,1% пациентов свпервые выявленными и хроническими язвами и лишь у 45,0% пациентов с каллезными язвами. Из данных, приведенных в таблице 2, следует, что при кровотечениях из острых язв эффективность всех препаратов была сходная. При НПВП–индуцированных язвах случаи нестабильного гемостаза отмечены только на фоне терапии пирензепином и фамотидином. Комбинация антисекреторной терапии (в/в омепразолом или фамотидином) с октреотидом достоверно повышала эффективность фармакотерапии только у пациентов с впервые выявленными и каллезными язвами. Анализ результатов применения антисекреторных препаратов для обеспечения стабильного гемостаза показывал, что наибольшей клинической эффективностью при ОГДЯК различной этиологии и интенсивности обладает продленная инфузия в/в омепразола изолированно или в комбинации с октреотидом. Несколько меньшей эффективностью, обладает фамотидин в комбинации с октреотидом. Наименьшая эффективность при ОГДЯК различной этиологии отмечена у пирензепина и фамотидина.

Комбинированная терапия ОГДЯК фамотидин + октреотид достоверно (р<0,05) эффективнее изолированного применения фамотидина.

Комбинация в/в омепразола с октреотидом не отличается от эффективности изолированной инфузии омепразола. Анализ динамики рН в теле желудка в течение 72–часовой терапии в/в омепразолом и фамотидином показывает (рис. 1), что на фоне применения омепразола показатель рН все время наблюдения превышал значение 6. В то же время на фоне терапии фамотидином показатель рН в теле желудка прогрессивно снизился до значения 3,2 через 48 часов от начала терапии и до значения 2,4 через 72 часа от начала терапии, что подтверждает теорию развития феномена «усталости» H2–рецепторов (тахифилаксии), описанной в [7]. При анализе динамики рО2тк и Eh в ткани язвы с учетом проводившейся в течение 12 часов (±1 час) антисекреторной терапии было выявлено неодинаковое влияние препаратов на кислородный режим и окислительно–восстановительный потенциал исследуемой зоны (рис. 2). Максимально выраженные нарушения кислородного режима и окислительно–восстановительного потенциала в ткани язвы имели место при терапии фамотидином: среднее значение ? рО2тк составило –18,1%; ? Eh составило +29,7%. Минимальные изменения рО2тк и Eh были отмечены на фоне терапии в/в омепразолом: среднее значение ? рО2тк составило –4,5%, среднее значение ? Eh составило +10,2%. Дополнение терапии омепразолом введением октреотида не приводило к достоверному (p>0,05) изменению динамики рО2тк и Eh в ткани язвы, ? рО2тк составила –5,3%, ? Eh составила +12,1%. Напротив, дополнение терапии фамотидином введением октреотида приводило к достоверному (p<0,05) уменьшению отрицательной динамики рО2тк и Eh по сравнению с изолированной терапией фамотидином: ? рО2тк в данном случае составила –9,9%, ? Eh составила +17,2%. При этом если ? рО2тк при терапии фамотидином в сочетании с октреотидом (–9,9%) достоверно отличалась только от ? рО2тк при терапии внутривенной формой омепразола (–4,5%) и не имела достоверных различий (p>0,05) с таковыми показателями при терапии пирензепином (–8,6%) и внутривенной формой омепразола в сочетании с октреотидом (–5,3%), то ? Eh при комбинированной терапии фамотидином и октреотидом (+17,2%) имела достоверные различия и с ? Eh при терапии внутривенной формой омепразола (+11,2%) и с ? Eh при дополнении терапии внутривенной формой омепразола октреотидом (+12,1%), существенно не отличаясь от ? Eh при терапии пирензепином (+16,9%).

Таким образом, максимальное прогрессирование ишемии ткани язвы с активацией процессов свободно–радикального окисления в ней происходит при инфузии фамотидина. Наименее выраженные явления ишемии и активации оксидаз в ткани язвы сопутствуют в/в введению омепразола изолированно или в сочетании с октреотидом. В данном случае дополнение терапии октреотидом влияния на кислородный режим и активность свободно–радикального окисления в ткани язвы не оказывает. Напротив, при дополнении октреотидом терапии фамотидином возникающие явления ишемии и активации свободно–радикального окисления значительно менее выражены по сравнению с изолированным применением фамотидина. Сопоставление динамики рО2тк и Eh на фоне терапии пирензепином, фамотидином, в/в омепразолом, и комбинацией двух последних с октреотидом с возникающими при терапии антисекреторными препаратами случаями нестабильного гемостаза (28,4%, 22,0%, 13,9%, 16,7% и 14,5% соответственно) позволяет установить причинно–следственную связь между влиянием антисекреторного препарата на кислородный режим и окислительно–восстановительный потенциал ткани язвы и развитием состояния нестабильного гемостаза.

Так, в отличие от других антисекреторных препаратов терапия фамотидином на фоне кровопотери IV степени уже через 12 часов сопровождается снижением рО2тк до 24,4±4,3 мм рт.ст., что меньше критического для развития рецидива ОГДЯК уровня гипоксии (25,3±7,2 мм рт.ст.) [1,2]. Кроме того, при аналогичной продолжительности терапии фамотидином уже при III степени кровопотери величина Eh превышает критическую для рецидива ОГДЯК величину (+81,3±12,3 мВ) [1,2], достигая +82,1±4,1 мВ, и возрастает при IV степени кровопотери до +97,7±2,0 мВ. Напротив, в аналогичных условиях терапия внутривенной формой омепразола изолированно или в сочетании с октреотидом сопровождается сравнительно меньшими изменениями рО2тк и Eh, которые если и приближались к критическим значениям рецидива ОГДЯК, то в значительно меньшей степени по сравнению с другими антисекреторными препаратами.

Обсуждение

Главными критериями клинической эффективности антисекреторных препаратов при ОГДЯК являются отсутствие рецидива кровотечения и состояние стабильного гемостаза . Состояние нестабильного гемостаза на фоне терапии ингибиторами желудочной секреции имело место у 22,3% пациентов. При этом наблюдалась обратная зависимость между интенсивностью кровотечения и эффективностью проводимой антисекреторной терапии вообще. Кроме того, эффективность применения антисекреторных препаратов отличалась у пациентов с различным морфологическим субстратом ОГДЯК. Данные факты отражают, с одной стороны, зависимость стабильности гемостаза в ответ на антисекреторную терапию от интенсивности первичного кровотечения и морфологического субстрата кровотечения. С другой стороны, наши наблюдения указывают на то, что изолированное применение антисекреторных препаратов не может гарантировать достижения окончательного, стабильного гемостаза, особенно при максимальной, III степени угрозы повторного кровотечения, поскольку в данных условиях антисекреторная терапия проводится при критическом для рецидива геморрагии нарушении кислородного режима и активации свободно–радикального окисления в ткани язвы. В этой ситуации даже самое эффективное подавление желудочной секреции на фоне прогрессирующей локальной ишемии, окислительного стресса с формированием очагов ишемического некроза в ткани язвы не может гарантировать полную стабилизацию гемостаза. Принципиально иными возможностями обладает антисекреторная терапия при II степени угрозы рецидива кровотечения, когда ишемическое повреждение ткани язвы имеет характер некробиоза и является обратимым, или при минимальной, I степени угрозы рецидива, когда ишемическое повреждение в ткани язвы вообще не выражено. Именно в предотвращении перехода некробиотических изменений в ишемический некроз заключается, на наш взгляд, основная функция антисекреторных препаратов при ОГДЯК.

Эффективное подавление секреции должно рассматриваться, как метод выбора при минимальной, I степениугрозы рецидива ОГДЯК, как средство, позволяющее избежать неотложного вмешательства при II степени угрозы рецидива ОГДЯК и как обязательная часть предоперационной подготовки перед неотложной операцией при максимальной, III степени угрозы рецидива язвенного кровотечения.

Таким образом, антисекреторная терапия должна, как минимум, не усугублять предшествующую локальную гипоксию. Обязательным условием является исключение кислотно–пептического фактора инициирующего момента ОГДЯК – гарантированным повышением рН желудочного сока выше 6 в течение наиболее вероятного периода развития рецидива ОГДЯК – 24–72 часа [9] от начала терапии. Гарантированное состояние желудочной гипосекреции в указанный период было отмечено нами только при инфузии омепразола: через 72 часа от начала терапии рН в теле желудка был выше 6. В то же время на фоне терапии фамотидином уже через 48 часов рН в теле желудка приближалась к 3, а через 72 часа от начала терапии рН в теле желудка была ниже 2,5. Необходимо отметить, что феномен тахифилаксии, резко снижающий эффективность применения Н2–блокаторов, был отмечен и другими исследователями [8].

С другой стороны, в течение первых 12 часов терапии, когда было отмечено 30,4% всех рецидивов ОГДЯК, рН в теле желудка как при применении внутривенной формы омепразола, так и фамотидина был выше 5. В этой связи совершенно по–новому представляется причина различия клинической эффективности антисекреторных средств – неодинаковое влияние препаратов на кислородный режим и процессы свободно–радикального окисления в ткани язвы. При кровопотере различной степени тяжести, при разных морфологических субстратах ОГДЯК максимальные нарушения кислородного режима и окислительно–восстановительного потенциала в ткани язвы имели место при введении фамотидина, минимальные изменения рО2тк и Eh были отмечены на фоне терапии в/в омепразолом. Комбинация омепразола с октреотидом не приводила к достоверному изменению динамики рО2тк и Eh в ткани язвы. Напротив, дополнение терапии фамотидином введением октреотида приводило к достоверному уменьшению отрицательной динамики рО2тк и Eh по сравнению с изолированнойтерапией фамотидином. Таким образом, наиболее максимальное прогрессирование ишемии ткани язвы с активацией процессов свободно–радикального окисления в ней продемонстрировало изолированное использование фамотидина.

Минимальные явления ишемии и активации оксидаз в ткани язвы сопутствуют терапии внутривенным омепразолом изолированно или в комбинации с октреотидом. Различное влияние фамотидина и в/в омепразола на кислородный режим и активность оксидаз в ткани можно объяснить особенностями фармакодинамики препаратов этих двух классов.

Известно, что препараты обоих классов реализуют свой антисекреторный эффект в конечном счете за счет блокирования Н + /К + –АТФ–азы. Однако если ингибиторы протонной помпы действуют непосредственно на данный фермент, то ингибирование активности Н + /К + –АТФ–азы Н2–блокаторами осуществляется опосредованно, через активацию Н2–рецепторов, аденилатциклазного каскада, приводящего к образованию ингибирующей протонной помпы цАМФ. Возможно, развитие толерантности к Н2–блокаторам, сопровождающееся постепенным снижением их антисекреторного эффекта в течение 24–72 часов при постоянном парентеральном их введении [8] обусловлено именно опосредованным механизмом действия данного класса препаратов и истощением резерва месседжеров для Н + /К + –АТФ–азы. Помимо мембраны париетальных клеток, Н2–рецепторы присутствуют на мембране гладкомышечных клеток артерий подслизистого и мышечного слоев стенки желудка и 12–перстной кишки [5]. Активация Н2–рецепторов гистамином приводит к выраженной дилатации этих артерий и усилению гемоперфузии желудочной и дуоденальной стенки [Д.И. Коморовский, Л.А. Ковальчук, 1984]. Соответственно возникающие при блокированных Н2–рецепторах снижение артериального притока в стенку гастродуоденальной зоны [Y.Tsukamoto et al.,1987], возникновение гипоксии и активации связанных с ней процессов свободно–радикального окисления является закономерным проявлением действия Н2–блокаторов. Это объясняет снижение рО2тк и повышение Eh в ткани язвы при применении фамотидина, а следовательно, объясняет и меньшую их эффективность по сравнению с внутривенной инфузией омепразола для достижения стабильного гемостаза при ОГДЯК.

Таким образом, препаратом, обладающим наиболее выраженным антисекреторным эффектом, не усугубляющим возникающую на фоне острой кровопотери локальную гипоксию и окислительный стресс в периульцерозной зоне и, следовательно, наиболее приемлемым при гастродуоденальных кровотечениях язвенной этиологии является внутривенный омепразол.

По нашему мнению, внутривенная инфузия омепразола (Лосек в/в) при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях позволит при максимальной степени угрозы рецидива стабилизировать гемостаз во время предоперационной подготовки перед неотложной операцией, в остальных случаях фармакотерапия внутривенной формой омепразола делает возможным достижение окончательного гемостаза и создание благоприятных условий для репарации гастродуоденальной язвы.

Литература

1. Гостищев В.К., Евсеев М.А.. Патогенетические аспекты рецидивов гастродуоденальных язвенных кровотечений. Хирургия, № 5, 2004, с..
2. Гостищев В.К., Евсеев М.А., Меграбян Р.А.. Прогностические критерии рецидивов острых гастродуоденальных язвенных кровотечений. Материалы Всероссийской конференции «Современные проблемы хирургического лечения больных язвенной болезнью». Саратов, 2003, с. 104 – 105.
3. Затевахин И.И., Щеголев А.А., Титков Б.Е.. Новые технологии в лечении язвенных гастродуоденальных кровотечений. М., 2000, 166 с.
4. Лапина Т.Л.. Лечение эрозивно–язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки. РМЖ, том 9, № 13–14, 2001.
5. Пиманов С.И.. Эзофагит, гастрит, язвенная болезнь. Н.Новгород, 2000, 377 с.
6. Яицкий Н.А., Седов В.М., Морозов В.П.. Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. М., 2002, 376 с.
7. Hwai–Jeng Lin, Wen–Ching Lo, Fa–Yauh Lee. A prospective randomized trial showing that omeprazole prevents rebleeding in patients with bleeding peptic ulcers. Courtesy Archives of Internal Medicine, 1998; 158: 54 – 58.
8. Netzer P., Gaia C., Sandoz M. Effect of readmission of omeprazole and famotidine in maintenance of intragastrical pH.
AmJGastroenerol., 1999; 94(2): 351 –7.
9. Вербицкий В.Г., Багненко С.Ф., Курыгин А.А.. Желудочно–кишечные кровотечения язвенной этиологии. С.–Пб., «Политехника», 2004, с. 70 – 85.

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.