Гепатопротекторы в лечении хронических заболеваний печени различной этиологии

Профессор О.Н. Минушкин, Л.В. Масловский, И.В. Зверков
МЦ Управление делами Президента РФ, Москва

Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о росте заболеваемости вирусным гепатитом С в России. Общепризнанным препаратом для лечения данной патологии является интерферон-a (ИФН-a). Однако эффективность его невысока – не более 25%. Приблизительно 25% больных вынуждены прекратить лечение из–за побочных эффектов. Наиболее мощная на сегодняшний день комбинированная терапия – ИФН-a+рибавирин повышает положительный результат терапии до 35–40%, однако стоимость лечения существенно возрастает и увеличивается число побочных эффектов. Таким образом, подавляющее большинство пациентов не могут рассчитывать на эффективную противовирусную терапию и излечение даже теоретически.

С другой стороны, было показано, что даже избавление больного от вируса не означает полного излечения: остается фиброз, дистрофия клеток. Частота развития цирроза и рака печени снижается, но риск развития этих стадий заболевания остается [3]. Повидимому, необходимо продолжение лечения, но уже не противовирусного, а направленного на восстановление клеток печени, поэтому изучение эффективности гепатопротекторов в лечении хронических вирусных гепатитов, по нашему мнению, является актуальным.

Известно, что хронический гепатит (ХГ) независимо от этиологической формы может иметь различной степени выраженности синдром холестаза, причем при ХГ алкогольном, холестатическом и холангиогенном этот синдром является ведущим и встречается в 11-55% случаев [1]. Клиническим проявлением этого синдрома служит кожный зуд, однако он обнаруживается только у 10-40% больных [1]. Появление желтухи при синдроме холестаза утяжеляет общее состояние больного. Наличие синдрома холестаза, как правило, ухудшает течение ХГ: утяжеляется общее состояние больного, снижается эффективность препаратов (например, антивирусных лекарств при вирусном ХГ).

Из препаратов, воздействующих на определенные звенья патогенеза холестаза, в настоящее время широко используются адеметионин и урсодезоксихолевая кислота. Однако эти препараты производятся за рубежом и с экономической точки зрения доступны далеко не всем больным.

В связи с этим значительный интерес представляет использование отечественных гепатопротекторов Сибектана и Силимара (завод "Вилар", РФ) в терапии хронических заболеваний печени различной этиологии.

Сибектан комплексный препарат, состоящий из танацехола, силимара, сухого экстракта березы, сухого экстракта зверобоя применяли у больных с хроническими вирусными гепатитами различной этиологии.

Силимар препарат очищенного сухого экстракта, получаемого из плодов расторопши пятнистой, содержащей флаволигнаны (силимарин, силибин, силиданин) и другие флавоноиды использовали для лечения больных с хроническими гепатитами различной этиологии с синдромом холестаза.

Сибектан

Материал и методы. В группу больных, получающих препарат Сибектан, включено 30 больных с хроническими вирусными гепатитами (26 с хроническим вирусным гепатитом С, 2 больных с хроническим вирусным гепатитом В и 2 больных с хроническим гепатитом G) в возрасте от 23 лет до 51 года. Мужчин 19, женщин 11,5 пациентов с хроническим вирусным гепатитом С в сроки от 6 до 18 мес. до начала исследования получали лечение препаратами интерферона-a, которое было неэффективным у 4 пациентов не удалось достичь первичной ремиссии, и у 1 больного, получавшего комбинированную терапию (интерферон-a + рибавирин), через месяц после окончания противовирусного лечения возник рецидив. Продолжительность заболевания колебалась от 6 месяцев до 7 лет. До лечения были проведены ультразвуковое исследование органов брюшной полости, вирусологическое исследование (методом полимеразной цепной реакции) с определением РНК НСV и РНК НGV, ДНК НВV, биохимическое исследование крови (холестерин, белок общий, альбумин, глобулины, билирубин, аспарагиновая (АСТ) и аланиновая трансаминазы (АЛТ), щелочная фосфатаза, гамма глутаматтрансфераза (g-ГТ)), изучение клинической картины и данных анамнеза.

Схема проведения лечения. Препарат назначали в дозе 2 т 4 раза в день на 30-40 дней.

Критерии оценки клинической эффективности и безопасности. Основным критерием оценки эффективности и безопасности являлись биохимические показатели, изучавшиеся до и после лечения Сибектаном, а также динамика клинических симптомов. Кроме того, в ходе исследования проводилась регистрация всех нежелательных явлений для оценки безопасности применения препарата.

Статистическая обработка результатов. Межгрупповые сравнения проводили методом вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента, за уровень значимости принимали равный 0,05. В качестве статистической меры вариабельности приводили стандартную ошибку среднего.

Результаты клинического изучения Сибектана. Клиническая картина характеризовалась в основном отсутствием симптоматики. Только 3 пациента из 30 (10%) к моменту включения в исследование отмечали слабость, повышенную утомляемость. 12 больных отмечали подобные эпизоды в прошлом.

При вирусологическом обследовании у 25 из 26 больных была обнаружена РНК НСV, и у 1 антиНСV. У 2 пациентов обнаружена РНК НGV, и у 2 маркеры гепатита В в стадии интеграции вируса.

Результаты ультразвукового исследования показали неизмененную печень у 9 больных, жировой гепатоз у 12 и у 8 пациентов отмечена незначительная гепатомегалия.

При динамическом изучении биохимических показателей у 21 больного получена положительная биохимическая динамика, у 9 биохимические показатели после лечения не изменились.

В целом по группе АЛТ была повышена в среднем в 5 раз (211,2) до лечения, после в 2,5 (101,3). АСТ в 2,5 раза (101,4) и в 1,5 (59,2) соответственно. g-ГТ почти в 2 раза (76,3) была повышена до лечения, после лечения в 1,55 (65,6). Таким образом, средние показатели трансаминаз и g-ГТ после курсового лечения снизились.

Примечательно, что отсутствие положительной динамики наблюдалось у больных с гепатитом G.

При сравнении биохимических показателей до и после лечения у больных с разной степенью активности (уровень АЛТ до 3 N - минимальная активность, 35 N - умеренная, более 5 N - выраженная) были получены следующие данные (табл. 1).

Как видно из приведенной таблицы, положительная биохимическая динамика наблюдалась у больных со слабо и умеренно выраженной активностью процесса. Тем не менее достоверное снижение трансаминаз выявлено у 5 из 10 пациентов с хроническим вирусным гепатитом С с выраженной активностью – исходно повышенная в среднем в 10 раз АЛТ после лечения уменьшилась до 2,5 норм, практически нормализовался уровень АСТ и g-ГТ.

Из побочных эффектов у 1 пациента наблюдалось учащение стула до 3-4 раз в день.

Динамическое наблюдение за пациентами с выраженной активностью и положительным результатом лечения с проведением биохимического анализа крови через 12 мес. после окончания лечения показало в 6 из 7 случаев повторное повышение уровня трансаминаз.

Интересным представляется тот факт, что положительная динамика биохимических показателей наблюдалось и у больных с неэффективной интерферонотерапией.

Обсуждение полученных результатов. Основным гепатопротективным компонентом Сибектана является силимарин. Механизм его действия заключается в стабилизации мембран клеток печени. При этом повышается "текучесть" мембраны и уменьшается потеря составных веществ клетки [4,5]. Немаловажным является и антиоксидантный эффект силимарин улавливает свободные радикалы и прерывает цикл перекисного окисления липидов [6]. Кроме того, он оказывает метаболическое действие, которое заключается в стимуляции синтеза белка и ускорении регенерации поврежденных гепатоцитов. Силимарин стимулирует РНКполимеразу и активирует транскрипцию и скорость синтеза РНК в клетке печени, что приводит к увеличению количества рибосом и повышенному синтезу структурных функциональных белков.

Вторичным эффектом усиленного синтеза рРНК и белка является повышение синтеза ДНК и скорости регенерации. При этом не происходит воздействия на перерожденные клетки, в которых синтез ДНК достиг максимума, что исключает пролиферирующее опухоль действие [5]. Продемонстрирована иммуномодулирующая активность силимарина 6месячное рандомизированное плацебоконтролируемое испытание показало снижение исходно повышенного числа СД8 и повышение бластной трансформации лимфоцитов у больных с алкогольным циррозом печени [7]. В другом плацебоконтролируемом двойном слепом рандомизированном исследовании была показана возможность замедления прогрессирования цирроза печени под влиянием терапии силимарином [8]. Приведенные данные касаются применения силимарина у пациентов с алкогольными повреждениями печени. С другой стороны, и при алкогольных поражениях, и при хроническом вирусном гепатите С морфологически выявляют жировую дистрофию печени, нередко наблюдается "наслоение" НСVинфекции на алкогольную болезнь печени. Возвращаясь к собственным результатам, отметим, что у всех 10 пациентов с выраженной активностью алкогольный компонент повреждения был исключен по данным анамнеза и динамического наблюдения. Обращает внимание, что положительный результат лечения был отмечен у лиц с повышенным уровнем g-ГТ (1 группа), что может свидетельствовать о наличии жирового гепатоза, в то время как у пациентов без положительной динамики (2 группа) значения g-ГТ не выходили за пределы нормальных величин. Это также подтверждается и результатами УЗИ: у 4 из 5 больных 1й группы (80%) и только у 1 из 5 больных 2й группы (20%) обнаружены признаки жирового гепатоза. Достоверное уменьшение жировой дистрофии на фоне лечения силимарином по данным контрольных биопсий было показано и другими исследователями [9].

Таким образом, Сибектан эффективен в лечении хронических вирусных гепатитов. Положительные результаты получены у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С и В.

У 2 пациентов с наличием РНК НGV и слабо выраженным цитолизом положительной динамики не наблюдали. Достоверное снижение уровня трансаминаз отмечали у больных со слабо и умеренно выраженной активностью заболевания, что позволяет рекомендовать Сибектан в первую очередь именно этой категории пациентов. Несмотря на то, что при выраженной активности достоверных положительных результатов по группе в целом получено не было, 5 из 10 больных продемонстрировали достоверное и выраженное снижение АЛТ. При этом у пациентов с положительным ответом на лечение наблюдали признаки жирового гепатоза по данным УЗИ и повышение уровня g-ГТ. Не исключено, что последние признаки могут служить предикторами благоприятного ответа на лечение.

Переносимость препарата хорошая, из побочных эффектов отмечено учащение частоты стула у 1 больного, что не потребовало прекращения лечения.

Изучение отдаленных результатов лечения у 7 пациентов, хотя и не являлось задачей настоящего исследования, тем не менее показало обратную динамику биохимических показателей уже через 12 месяца после окончания терапии.

Выводы

1. Сибектан эффективен в лечении хронических вирусных гепатитов В и С со слабо и умеренно выраженной активностью заболевания и у части пациентов с выраженной активностью заболевания.

2. Переносимость препарата хорошая, частота побочных эффектов низкая.

3. Учитывая короткий отрезок времени, в течение которого сохранялась нормализация биохимических показателей, и их тенденцию к возврату к исходным значениям, стоит вопрос о более продолжительном лечении.

Силимар

Материал и методы. Для оценки эффективности лечения Силимаром больных ХГ различной этиологии с синдромом холестаза в зависимости от степени активности процесса было обследовано 25 больных ХГ (20 мужчин и 5 женщин) с синдромом холестаза и 10 практически здоровых лиц (контрольная группа). Этиологические формы ХГ представлены следующим образом: вирусный 9 больных (из них НВV у 2х, НСV у 4х и НGV у 1ого), алкогольный 8 пациентов, смешанный (вирусный и алкогольный) 3 больных, криптогенный 2 пациента, холестатический 4 больных и холангиогенный 4 пациента.

У 9 из 25 больных обнаружен ХГ в стадии цирроза печени (ЦП), функциональный класс по ЧайлдПъю "А" 7 пациентов и "В" 2 больных. Возраст от 20 до 70 лет.

Схема проведения лечения. Лечение Силимаром проводили: 16 больным в виде монотерапии (2 таблетки 3 раза в день или 600 мг/сутки сразу после еды) и 9 больным ХГ в стадии ЦП сочетание с детоксикационной терапией. Курс лечения составил 1 месяц.

Критерии оценки клинической эффективности и безопасности. Состояние больных оценивали по клиническим данным (выраженность боли и/или тяжести в правом подреберье, тошноты, кожного зуда, слабости и утомляемости), биохимическим тестам (показатели цитолиза АЛТ и АСТ, холестаза общий билирубин, холестерин ХС, триглицериды ТГ, щелочная фосфатаза ЩФ, g-глютаматтранспептидаза ГГТ; синтетическую функцию оценивали по уровню общего белка и его фракций альбумины и глобулины), УЗИ с оценкой размеров печени и селезенки, а также сократительной функции желчного пузыря после пробного завтрака (сорбит). Критериями эффективности терапии Силимаром явилась динамика вышеуказанных тестов через 1 месяц после терапии.

Результаты клинического изучения Сибектана. В контрольной группе зафиксированы следующие биохимические показатели: АЛТ 40,3±3,4 Е/л, АСТ 39,8±3,2 Е/л, общий билирубин 18,3±1,1 мкмоль/л, ХС 5,0±0,4 ммоль/л, ТГ 1,6±0,1 ммоль/л, ЩФ 1,7±0,1 Е/л, ГГТ 40,8±3,5 Е/л, общий белок 72,4±6,9 г/л, содержание альбуминов и глобулинов в пределах разброса нормальных величин.

До лечения клинические симптомы встречались у 45% больных в виде боли и/или тяжести в правом подреберье, слабости и утомляемости, у 30% пациентов отмечена тошнота и у 16% больных кожный зуд. После лечения боли и/или тяжесть в правом подреберье, тошнота исчезли в срок от 6 до 8 дней, кожный зуд в срок от 15 до 20 дней. Слабость и утомляемость уменьшились, но сохранялись при выписке больных.

Итак, терапия Силимаром приводила к исчезновению правоподреберной боли и/или тяжести, диспепсических симптомов (тошноты и кожного зуда), уменьшению астеноневротических проявлений (слабости и утомляемости).

Динамика биохимических показателей представлена в таблице 2. Как следует из таблицы, у больных до лечения были повышены показатели холестаза и цитолиза, при этом общий белок и его фракции оставались в пределах нормы. После лечения препаратом показатели общего белка и его фракций не изменились. В то же время показатели холестаза уменьшились: общий билирубин и ГГТ снизились до цифр, превышающих норму в 1,4 раза и в 2,1 раза соответственно; отмечена нормализация показателей ХС, ТГ и ЩФ. Показатели цитолиза также стали меньше, при этом АЛТ и АСТ снизились до цифр, превышающих норму в 1,2 раза. Тенденция к нормализации АЛТ и АСТ отмечена у 55% больных при всех этиологических формах ХГ. Это подтверждает не столько противовоспалительное, сколько гепатопротективное действие препарата.

Таким образом, лечение Силимаром больных ХГ сопровождалось в основном нормализацией показателей холестаза и цитолиза.

Из представленной таблицы следует, что после терапии препаратом количество пациентов ХГ, имевших слабо и умеренно выраженную активность, стало достоверно меньше, а больных ХГ с минимальной активностью, наоборот, стало существенно больше.

У 10 пациентов при УЗИ была изучена сократительная функция желчного пузыря, результаты которой представлена в таблице 3.

Изучение сократительной функции желчного пузыря (табл. 4) показало, что до лечения нормальная сократительная функция и гипотоническая дискинезия желчного пузыря отмечены поровну (у 8 больных), у 2 пациентов наблюдалась гипертоническая дискинезия желчного пузыря. После лечения Силимаром у 2 больных с гипотонической дискинезией нормализовалась сократительная функция желчного пузыря. При контрольном УЗИ размеры печени и селезенки не изменились.

При терапии Силимаром побочные эффекты зафиксированы не были.

Обсуждение полученных результатов. Как известно, механизмы развития синдрома холестаза многообразны. В основном преобладают гепатоцеллюлярный и каналикулярный механизмы холестаза, которые могут быть обусловлены вирусным, алкогольным, лекарственным, токсическим поражениями, метаболическими нарушениями (доброкачественный возвратный внутрипеченочный холестаз, холестаз беременных, муковисцидоз, a1–недостаточность). Анализ изменений показателей холестаза и сократительной функции желчного пузыря при терапии Силимаром показал, что, по– видимому, наблюдается определенный холеретический эффект (т.е. препарат стимулирует синтез желчи печенью и уже вторичное сокращение желчного пузыря). Это обусловлено стимулирующим действием Силимара на энергетические системы печени [2].

В то же время почти полная нормализация показателей цитолиза и снижение степени активности ХГ при лечении Силимаром обусловлено его гепатопротективным эффектом, что связано с усилением активности цитохромов. Это способствует восстановлению нарушенной проницаемости клеточных мембран гепатоцитов [1].

Выводы

1. Препарат Силимар обладает холеретическим эффектом с чем, повидимому связано влияние на синдром холестаза.

2. Силимар обладает гепатопротективным действием, обусловленным его стимулирующим влиянием на энергетические системы печени.

3. Терапия Силимаром побочных реакций не обнаружила.

Литература:

1. Лечение основных проявлений болезней печени. Клиническая фармакология и терапия 1996, №1, с 48.

2. Минушкин О.Н. Некоторые гепатопротекторы в лечение заболеваний печени Лечащий врач, 2002, №6, с 55-58.

3. Okanoueetal Т. Interferon therapy lowers the rate of progression to hepatocellulat carcinoma in chronic hepatitis С but not significantly in an advanced stage: a retrospective study in 1148 patients. J. Hepatol 30: 653-659 1999.

4. Saba P., Galeone F., Salvadonni F. et al. Therapeutische Wirkung von Silimarin bei duroh Psyhopharmaka vezursachten chornischen Hepalopatien Gazz med. Ital. 1976 135(4), 236-251.

5. Visemann R. Physical interaction of silymarin components with synthetic monolayeis In Aktuelle Hepatologie Int. Symp., 1978, Koln, Hans VerlKantor, Lubeck, 1979.

6. Campos R., Garrido A., Giuerra R., Valenruela A. Sylibinin dihemisuccinate protects against depletion and lipid peroxidation induced by acetaminophen on rat liver. Planta Medica, 1989, 55, 417-419.

7. Feher J., Cromos G. Alkoholbeclingte Leberer Krankungen. Bei Zirrhose je trt hohere Uberlebens. Chance Arte. Pracis, 1990, 42(11), 16-18.

8. Ferenci P., Dracosics В., Dittrich H. et al. Randomized controlled trial of silimarin treatment in patients wih currhosis of the liver. J. Hepatol, 1989, 9, 105-113.

9. Salmi H.A., Sarna S. Effect of silimarin on chemical fuctional and morphological alterations of the liiver. Scand J. Gastroenterol, 1982, 17, 517-521.

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.