Эффективность монотерапии омепразолом и рабепразолом у больных эрозивным рефлюкс-эзофагитом в пожилом возрасте

И.В. Маев, А.Ю. Гончаренко, Ю.А. Кучерявый

В развитых странах наблюдается тенденция к увеличению среднего возраста популяции, заболеваемости гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, частоты тяжелых и осложненных ее форм у лиц пожилого возраста. В связи с этим особенно актуально изучение фармакотерапии рефлюксной болезни у этой категории больных. В проспективном рандомизированном перекрестном исследовании проведен комплексный анализ эффективности монотерапии ингибиторами протонной помпы (омепразол, рабепразол) у больных эрозивным рефлюкс-эзофагитом пожилого возраста. В исследовании участвовали 78 пациентов в возрасте от 65 лет до 81 года. Результаты суточного мониторирования рН в пищеводе и желудке, частоты и выраженности симптомов и эпителизации эрозий пищевода показали, что более мощным антисекреторным эффектом обладает рабепразол. Это обстоятельство позволяет предполагать, что при лечении больных эрозивным рефлюкс-эзофагитом в пожилом возрасте предпочтителен рабепразол как наиболее эффективный ингибитор протонной помпы.

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рефлюкс-эзофагит, ингибиторы протонной помпы, омепразол, рабепразол, лечение.

Интерес к гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) определяется в первую очередь ее распространенностью и ростом заболеваемости этой патологией. Болезни пищевода, в том числе ГЭРБ и диафрагмальная грыжа, у лиц пожилого возраста значительно связаны с изменениями, включающими ослабление активности холинергических систем и относительное повышение функции симпатоадреналовой системы регуляции, атеросклеротическим поражением сосудов и в конечном итоге снижением трофики слизистой оболочки (СО), ослаблением ее защитных механизмов.



Желудочно-кишечные кровотечения у 21% лиц пожилого возраста обусловливались эрозиями и язвами пищевода [1]. Кроме того, люди пожилого возраста больше подвержены риску канцерогенеза, так как у них ослаблены защитные механизмы против действия факторов агрессии на СО пищевода, связанных с ГЭРБ. Снижение в процессе старения человека репаративных возможностей замедляет заживление дефектов СО.

Имеются лишь единичные работы, посвященные проблемам ГЭРБ у лиц пожилого возраста. Так, было показано, что частота выявления данного заболевания с возрастом увеличивается [9]. Отмечаются более тяжелые повреждения пищевода, чем в молодом возрасте [4,6,7]. Результаты исследований в последние годы [3] свидетельствуют о более высокой частоте гастроэзофагеальных рефлюксов у пожилых, ассоциированной со значительным укорочением внутрибрюшного сегмента пищевода и нижнего пищеводного сфинктера.

Пока нет единого мнения о наиболее рациональной терапии данной категории больных. Как и в других возрастных группах, препаратами выбора являются ингибиторы протонной помпы (ИПП), эффективность лечения которыми значительно превышает таковую антацидами, прокинетиками и блокаторами Н2-рецепторов гистамина.

Однако даже при применении ИПП у пожилых пациентов быстрый клинический эффект, как у больных молодого и среднего возраста, не наблюдается. Отчасти это можно объяснить существенными изменениями микроциркуляции у больных ГЭРБ этой возрастной группы.

 

Рис. 1. Дизайн исследования: рабе 20 - рабепразол в дозе 20 мг/сут, оме 40 - омепразол в дозе 40 мг/сут

Другая возможная причина - изменения в печени, характеризующиеся уменьшением ее размеров и массы, снижением печеночного кровотока, количества гепатоцитов и развитием их компенсаторной гипертрофии [12]. Данные обстоятельства изменяют ее функциональное состояние и нарушают метаболизм ряда лекарственных веществ при первом прохождении через этот орган, что необходимо учитывать при фармакотерапии лиц пожилого возраста.

К потенциальным причинам меньшей эффективности ИПП у лиц пожилого возраста относят также более высокие частоту встречаемости грыжи пищеводного отверстия диафрагмы и значения индекса массы тела по сравнению с таковыми у больных молодого и среднего возраста.

В последние годы проведено множество исследований, свидетельствующих о высокой эффективности рабепразола (париета) в лечении ГЭРБ, что обусловлено его хорошей клинической переносимостью, минимумом побочных эффектов, безопасностью применения, быстрой конвертацией в активную форму, значительной выраженностью антисекреторного действия начиная с первых суток приема и возможностью его применения по мере необходимости или по требованию (pro re nata) и меньшей эффективной дозой.

Цель нашего исследования - комплексный анализ эффективности монотерапии больных ГЭРБ пожилого возраста различными ИПП (омепразолом, рабепразолом).

Материал и методы исследования

Проведено открытое сравнительное исследование, в котором участвовали 78 пациентов (37 мужчин и 41 женщина) в возрасте от 65 лет до 81 года (средний возраст - 72,2±2,8 года). Для реализации поставленных задач использовали метод поперечного аналитического исследования с позиций доказательной медицины (проспективное рандомизированное перекрестное).

Дизайн предусматривал два этапа (рис. 1) исследования.

1-й этап - диагностический (клинико-инструментальный):

1) клинический скрининг ГЭРБ;

2) инструментальная верификация ГЭРБ - эзофагогастродуоденоскопия, хромоэндоскопия пищевода, морфологическое исследование биоптатов его СО, суточное мониторирование рН в пищеводе и желудке (Гастроскан-24);

3) комплексное обследование больных (клинико-лабораторные исследования крови и мочи, оценка электрофизиологических характеристик и органических изменений сердечно-сосудистой системы - ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ, велоэргометрия, тредмил-тест, эхокардиография, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, рентгенография органов грудной клетки, рентгеноскопия пищевода и желудка);

4) формирование и рандомизация групп наблюдения в соответствии с критериями включения в эксперимент и исключения из исследования;

5) монотерапия различными ИПП по протоколу с использованием перекрестного дизайна.



2-й этап - аналитический - оценка эффективности монотерапии различными ИПП по клиническим и эндоскопическим данным (проспективное рандомизированное перекрестное исследование), статистический анализ.

Критерии включения в исследование:

1) возраст старше 65 лет;

2) изжога или (при ее отсутствии) 2 и более симптомов, характерных для ГЭРБ: дисфагия, одинофагия, регургитация, боли и чувство "кома" за грудиной, хронический кашель;

3) продолжительность жалоб не менее 6 мес;

4) эрозивный рефлюкс-эзофагит;

5) информированное согласие пациента на участие в исследовании.

Критерии исключения из исследования:

1) непереносимость рабепразола и омепразола;

2) прием любых антисекреторных препаратов за 4 нед до начала эксперимента;

3) тяжелые сопутствующие болезни в стадии декомпенсации, определяющие тяжесть состояния и прогноз для жизни и ограничивающие проведение диагностических исследований, оперативные вмешательства на пищеводе и желудке, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, прочие болезни пищевода (ахалазия, дивертикулы, рак, язва, рубцовые стриктуры, непроходимые для эндоскопа, кровотечение из эрозий в процессе исследования).


С момента поступления в стационар больные принимали только антацидные препараты (фосфалюгель) в режиме по требованию не более 4 раз в день. По мере уточнения диагноза (клинически, эндоскопически, рН-метрически) больные ГЭРБ случайным образом (методом конвертов) включались в подгруппы с приемом разных ИПП в соответствии с перекрестным дизайном. Выбор данного протокола обусловливался необходимостью свести к минимуму возможные погрешности метода ввиду неизвестного полиморфизма гена CYP2C19 у больных (что существенно определяет эффективность ИПП [8]), неизвестного уровня инфицированности Helicobacter pylori (определенно влияющего на кислотообразование [13]), неоднородности групп больных из-за параллельного приема ими ряда кардиальных и прочих препаратов, потенциально влияющих на течение ГЭРБ [10].

Перекрестное рандомизированное проспективное исследование традиционно проходило в 2 фазы общей длительностью 8 нед (1-я и 2-я фазы - по 4 нед, перерыв между фазами - 7 дней). Длительность терапии ИПП соответствовала рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации [2]. Дозы препаратов были стандартными и не изменялись в течение всего исследования: омепразол - 40 мг/сут и рабепразол 20 мг/сут.

Между фазами исследования больные в течение 7 дней ("отмывочный" период) получали только антацидные препараты (фосфалюгель в режиме по требованию не более 4 пакетиков в сутки).


Таким образом, каждый пациент в процессе исследования получал и рабепразол (20 мг/сут), и омепразол (40 мг/сут), только в разной последовательности, что позволило в дальнейшем провести парный анализ результатов влияния препаратов на проявление клинической симптоматики ГЭРБ, желудочную секрецию и заживление эрозий пищевода.

Анализировались все симптомы (жалобы), свидетельствовавшие о ГЭРБ (и типичные, и внепищеводные, за исключением стоматологических) - изжога, дисфагия, одинофагия, регургитация, боли и чувство "кома" за грудиной, хронический непродуктивный кашель как при первичном обращении, так и в динамике на фоне терапии.

С целью объективной оценки проявлений болезни и динамики патологического процесса использовали условную шкалу количественной оценки симптомов ГЭРБ, рассчитывая средний показатель выраженности того или иного признака:

- 0 баллов - симптом отсутствует,

- 1 балл - симптом слабовыраженный (редкие эпизоды, не требующие приема лекарств);

- 2 балла - симптом умеренно выраженный (требует приема лекарств, но существенно не нарушает дневную активность больного);

- 3 балла - симптом выраженный (требует перерыва выполнения обычной деятельности, приема лекарств и обращения к врачу).

Учитывая, что некоторые симптомы возникали не каждый день, а степень выраженности их варьировала, рассчитывали средний балл симптомов, проявившихся в последние 2 нед наблюдения.

При анализе результатов суточного мониторирования рН во время перекрестного изучения эффективности ИПП учитывались общее время рН в пищеводе ниже 4 и процент времени суток, при котором рН в теле желудка был выше 4.


Для статистической обработки данных использовали математические модули "Access Microsoft Office XP". Статистический анализ осуществляли по программе "Statistica-release 6.0" (StatSoft, USA).

Рис. 2. Динамика частоты клинических проявлений ГЭРБ на фоне терапии, %. Достоверность отличий между подгруппами, получавшими омепразол и рабепразол, отмечена астериксом (звездочкой - *, р < 0,05)

Результаты исследования и их обсуждение

В "отмывочный" период 2 пациента отказались от дальнейшего исследования в связи с ухудшением состояния и рецидивом жалоб на фоне лечения антацидами, 7 выбыли из эксперимента в процессе монотерапии ИПП по разным причинам (неявка на контрольное обследование в оговоренные сроки, отклонение от схемы терапии, произвольный отказ от продолжения опыта). Завершили протокол 69 больных.

Для выявления динамики жалоб на фоне монотерапии ИПП у пациентов с ГЭРБ пожилого возраста проведен сравнительный анализ частоты встречаемости симптомов (рис.2).

У подавляющего большинства больных, включенных в протокол перекрестного исследования, после рабепразолового теста в "отмывочный" период отмечено рецидивиро-вание жалоб. Частота встречаемости той или иной жалобы к началу фармакотерапии ИПП примерно соответствовала таковой при первичном обследовании больных.



Анализ симптомов на фоне монотерапии ИПП у пациентов с ГЭРБ пожилого возраста показал значительное снижение частоты регистрации жалоб в обеих группах. Однако если достоверная реодукция всех перечисленных симптомов на фоне приема рабепразола была достигнута, то при монотерапии омепразолом частота встречаемости регургитации и хронического кашля хотя и уменьшилась, но без статистически достоверных отличий от исходных показателей.

При сравнении частоты встречаемости жалоб в момент окончания приема рабепразола и омепразола выявлены достоверные отличия: практически все анализируемые симптомы наблюдались значительно реже при приеме рабепразола (р<0,05).

Не менее значимым, чем динамика частоты регистрации жалоб, оказалось определение полуколичественной характеристики симптомов на фоне терапии (рис. 3).

Анализ динамики симптомов в баллах подтвердил выявленную ранее тенденцию: омепразол и рабепразол эффективно устраняют симптомы ГЭРБ у пожилых людей. Как отмечено на рис. 3, к моменту окончания 4-недельного курса терапии ИПП все симптомы ГЭРБ достоверно редуцировались относительно исходных значений. В то же время отмечалась значительно более выраженная эффективность рабепразола в "контроле" над симптомами, поскольку они были выражены достоверно меньше, чем при приеме омепразола.

Таким образом, анализируя динамику жалоб и степень их выраженности на фоне монотерапии различными ИПП, можно заключить, что рабепразол лучше "контролирует" симптомы ГЭРБ у пожилых людей, чем омепразол.


Согласно протоколу исследования суточное мониторирование рН в пищеводе и желудке проведено больным ГЭРБ 4 раза -в 1-й и 28-й дни приема каждого ИПП. При анализе результатов во время перекрестного изучения эффективности ИПП учитывались общее время рН в пищеводе ниже 4 и процент времени суток, при котором рН в теле желудка был выше 4.
 
 

Рис. 3. Выраженность симптомов ГЭРБ в баллах на фоне терапии. Достоверность отличий между подгруппами, получавшими омепразол и рабепразол, отмечена астериксом (звездочкой - *, р<0,05)

На фоне терапии рабепразолом и омепразолом в первые сутки время рН < 4 в пищеводе составило 318,7±12,1 и 414,2±15,7 мин соответственно (рис. 4).

Таким образом, анализ этого показателя в течение первых суток терапии показал большую выраженность антисекреторного эффекта рабепразола (р<0,05). При контрольном исследовании на 28-е сутки отмечено дальнейшее достоверное снижение среднесуточного времени рН < 4 до 78,4±9,7 и 146,9±12,4 мин в группах больных ГЭРБ, получавших рабепразол и омепразол соответственно (р<0,05).

Аналогичная тенденция, свидетельствующая о более выраженном антисекреторном эффекте рабепразола, отмечена и при анализе средних значений процента времени рН > 4 в желудке (рис. 4). Как в первые сутки, так и на 28-й день приема рабепразол оказался статистически достоверно более эффективным в подавлении желудочного кислотообразования (р<0,05).


 
 

Рис. 4. Результаты суточного мониторирования рН у больных ГЭРБ на фоне терапии. Достоверность отличий между подгруппами, получавшими омепразол и рабепразол, отмечена астериксом (звездочкой - *, р<0,05)

В течение 1 -й фазы исследования на фоне лечения рабепразолом эпителизация эрозий не наступила только у 1 больного из 35, в то время как при приеме омепразола заживление эрозий отсутствовало у 6. Сравнительный анализ частоты эпителизации эрозий показал преимущество рабепразола: частота эпителизации эрозий была на 14,7% выше. Однако статистически достоверных отличий между группами не получено, что, возможно, обусловлено небольшим количеством больных в группах (см. таблицу).

Эндоскопическое исследование в конце 2-й фазы показало, что у всех больных с отсутствием заживления эрозий в 1-ю фазу при приеме омепразола во 2-ю фазу достигнута полная их эпителизация. В то же время во 2-ю фазу на фоне приема омепразола число больных эрозивным эзофагитом не только не уменьшилось, но и увеличилось в 4 раза. Данные факты косвенно подтверждают выявленные нами тенденции: рабепразол не только достоверно "контролирует" симптомы ГЭРБ и кислотообразование в желудке, но и в большей степени способствует эпителизации эрозий пищевода.
 

Таблица 1. Эпителизация эрозий у больных ГЭРБ на фоне терапии ИПП
 
Показатель 1-я фаза 2-я фаза Рабепразол Омепразол Рабепразол Омерпразол Число больных с эрозиями в пищеводе к началу фазы, n 35 34 6 1 Число больных с эрозиями в пищеводе к концу фазы, n 1 6 0 4 Частота эпителизации эрозий в пищеводе по окончании фазы, % (p ± mp) 97,1±4,6 82,4±8,2 100,0 88,5±4,3

 Можно предполагать, что большая эффективность рабепразола у пожилых людей связана с особенностями его метаболизма, поскольку этот препарат несколько иначе, чем другие ИПП (в частности, омепразол), метаболизируется в организме. Помимо типичного для всех ИПП элиминирования путем окисления главным образом в печени представителями двух изоформ цитохрома Р-450 - CYP2C19 и CYP3A4 - для рабепразола характерно также неферментативное окисление.

Это обстоятельство снижает долю препарата, метаболизирующегося через данные изоформы цитохрома Р-450 [11]. В связи с этим уменьшается риск взаимодействия рабепразола с другими лекарственными препаратами, метаболизируемыми главным образом через CYP2C19 [5].

Выводы

1. Анализ динамики клинических и инструментальных данных (жалобы, рН-метрия, эндоскопия) в ходе проспективного рандомизированного перекрестного исследования у больных ГЭРБ пожилого возраста показал, что рабепразол по сравнению с омепразолом дает достоверно более выраженный клинический эффект.

2. При лечении больных ГЭРБ пожилого возраста целесообразно использовать рабепразол как наиболее эффективный ИПП.  

Список литературы

1. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Современный подход к терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни во врачебной практике // РМЖ. - 2003. - № 2. -С. 43-48.

2. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Трухманов А.С. и др. Диагностика и лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: Пособие для врачей. - М., 2005. - 30 с.

3. Fass R., Pulliam G., Johnson C. et al. Symptom severity and oesophageal chemosensitivity to add in older and young patients with gastroesophageal reflux // Age Aging. - 2000. -Vol. 29. - P. 125-130.

4. Gugler R. The elderly patient with esophageal and gastric disease // Schweiz.

Rundsch. Med. Prax. - 2004. - Vol. 22, N 93 (51-52).-P. 2151-2154.

5. Horn J. The proton pump inhibitors: similarities and differences // Clin. Ther. -2000. - Vol. 3. - P. 266-280.

6. Hungin A.P., Raghunath A. Managing gastro-oesophageal reflux disease in the older patient // Digestion. - 2004. - Vol. 69, suppl. 1.-P.17-24.

7. Johnson D.A. Gastroesophageal reflux disease in the elderly - a prevalent and severe disease // Rev. Gastroenterol. Disord. -2004. - Vol. 4, suppl. 4. - P. 16-24.

8. Kawamura M., Ohara S., Koire T. et al. The effect of lansoprazole on erosive reflux oesophagitis are influenced by CYP2C19 polymorphism // Aliment. Pharmacol. Ther. -2003.-Vol. 17.-P. 965-973.

9. Pllotfo A., DiMario P., Malfertheiner P. et al. Upper gastrointestinal diseases in the elderly: report of a meeting held at Vicenza, Italy, on 20 March 1998 // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 1999. - Vol. 11.-P. 801-808.

10. Pilotto A., Franceschi M.r Leandro G. et al. Long-term clinical outcome of elderly patients with reflux esophagitis: A six-month to three-year follow-up study // Am. J. Ther. -2002. - Vol. 9. - P.295-300.

11. Shirai N., Furuta Т., Miriyama Y. et al. Effects of CYP2C19 genotypic differences in the methabolism of omeprazole on intra-gastral pH // Aliment. Pharmacol. Ther. -2001.-Vol. 15.-P. 1929-1937.

12. Sleisenger and Fordtran's gastrointestinal and liver disease: Pathophysiology (diagnosis) management / /VI. Feldman, B.F. Schar-Schmidt, M.H. Sleisenger, ed. - 6th ed.-1998.-2046 p.

13. Warrington S., Baisley K., Bouce M. et al. Effects of rabeprazale, 20 vu, or esome-prasole,- 20 vu, on 24-h intragastric pH and serum gastrin in healthy subjects // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2002. - Vol.16, N 7. -P. 1301-1307.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru



Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться

Комментарии

Нет комментариев


Читайте также:

Что может «посадить» печень?

Термина «посадить печень» в медицине не существует, а уничтожить этот орган крайне непросто, ведь печень прекрасно восстанавливается. Кстати, если часть вашего органа отдать другому человеку для трансплантации, ваша печень регенерируется! Итак, хотя печень защищает организм от токсинов, «посадить» ее тяжело.

Полипы в желчном: причины и лечение

Полипы в желчном – это доброкачественные образования из эпителиальных клеток пузыря. Полип может быть один или несколько. Полипозом желчного пузыря называют ситуацию, когда во время обследования было выявлено более пяти полипов желчного.

Колоноскопия: что это за обследование и когда его назначают

Перед проведением колоноскопии требуется специальная подготовка, включающая диету и очистку кишечника (это необходимо для лучшей видимости во время процедуры). Колоноскопию часто делают под местной анестезией или под общим наркозом (в медикаментозном сне).

Какие продукты вызывают изжогу

Если вы мучаетесь от изжоги, соблюдайте некоторые правила: старайтесь не наклоняться после еды, откажитесь от тесной одежды, если есть лишний вес – худейте, бросьте курить, не поднимайте тяжести, спите на высокой подушке, после еды не ложитесь спать сразу (подождите полтора-два часа).

Врачи рассказали, как восстановить печень после антибиотиков

Обычно заболевания печени на ранних этапах никак себя не проявляют, но есть определенные симптомы того, что орган не справляется со своими функциями.

Сучасний безопераційний метод лікування геморою

Причини геморою у чоловіків і жінок. Метод лікування геморою латексним лігуванням. Кому підходить методика і як проходить процедура.

Про безопераційні методи лікування ГЕМОРОЮ

Хірургічне лікування - це госпіталізація, загальна або спинномозкова анестезія, нелегкий післяопераційний період і тривалий період реабілітації. Але у більшості випадків при своєчасному...

Что делать, когда болит желудок?

Несколько советов, как в домашних условиях снять боль в желудке, избавиться от вздутия и несварения

ГЕМОРОЙ. АКТУАЛЬНІСТЬ ПРОБЛЕМИ

За деякими даними, на геморой в середньому страждає 12 чоловік із 100, а його частка серед захворювань прямої кишки становить 40%. Якби...
САМОЛЕЧЕНИЕ МОЖЕТ НАВРЕДИТЬ ВАШЕМУ ЗДОРОВЬЮ