Значение пробиотиков и пребиотиков в регуляции кишечной микрофлоры

Н. Ю. Каширская
Научно-клинический отдел муковисцидоза МГНЦ РАМН, Москва

Русский медицинский журнал, 2000, №13-14

Проблема микроэкологии кишечника в последние годы привлекает большое внимание не только педиатров, но и врачей других специальностей (гастроэнтерологов, неонатологов, инфекционистов, бактериологов). Известно, что микроэкологическая система организма, как взрослого, так и ребенка, - очень сложный филогенетически сложившийся, динамичный комплекс, включающий в себя разнообразные по количественному и качественному составу ассоциации микроорганизмов и продукты их биохимической активности (метаболиты) в определенных условиях среды обитания [4]. Состояние динамического равновесия между организмом хозяина, микроорганизмами его заселяющими и окружающей средой принято называть "эубиоз", при котором здоровье человека находится на оптимальном уровне [2].

Существует множество причин, из-за которых происходит изменение соотношения нормальной микрофлоры пищеварительного тракта. Эти изменения могут быть как кратковременными - дисбактериальные реакции, так и стойкими - дисбактериоз.

Дисбиоз представляет собой состояние экосистемы, при котором нарушается функционирование всех ее составных частей - организма человека, его микрофлоры и окружающей среды, а также механизмов их взаимодействия, что ведет к возникновению заболевания. Под дисбактериозом кишечника (ДК) понимают качественные и количественные изменения характерной для данного биотипа нормофлоры человека, влекущие за собой выраженные клинические реакции макроорганизма или являющиеся следствием каких-либо патологических процессов в организме [1]. ДК следует рассматривать как симптомокомплекс, но не как заболевание. Совершенно очевидно, что ДК всегда вторичен и опосредован основным заболеванием. Именно этим объясняется отсутствие такого диагноза, как "дисбиоз" или "дисбактериоз кишечника" в Международном классификаторе заболеваний человека (МКБ-10), принятом в нашей стране, как и во всем мире [5].

В период внутриутробного развития жедудочно-кишечный тракт плода стерилен. Во время родов новорожденный колонизирует ЖКТ через рот, проходя по родовым путям матери. Бактерии Е. Coli и стрептококки можно обнаружить в ЖКТ через несколько часов после рождения, причем они распространяются ото рта к анусу. Различные штаммы бифидобактерий и бактероиды появляются в ЖКТ спустя 10 дней после рождения. Дети, рожденные путем кесарева сечения, имеют значительно более низкое содержание лактобактерий, чем появившиеся естественным путем [23]. Только у детей, находящихся на естественном вскармливании (грудное молоко), в микрофлоре кишечника преобладают бифидобактерий [10,30,37,31], с чем связывают меньший риск развития гастроинтестинальных инфекционных заболеваний. При искусственном вскармливании у ребенка не формируется преобладание какой-либо группы микроорганизмов [9]. Состав кишечной флоры ребенка после 2 лет практически не отличается от взрослого: более 400 видов бактерий, причем большинство - анаэробы, плохо поддающиеся культивированию. Все бактерии попадают в ЖКТ оральным путем. Плотность бактерий в желудке, тощей, подвздошной и ободочной кишках соответственно равна 1000, 10 000, 100 000 и 1 000 000 000 в 1 мл содержимого кишечника [6].

Некоторые типичные представители кишечной флоры у взрослых
основной путь метаболизма протеолитический сахаролитический (* потенциально патогенные микроорганизмы)
Bacteroides
Proteus
Clostridium*
Ristella
Escherichia coli* (** полезные микроорганизмы)
Bifidobacterium
(различные виды)**
Lactobacillus
(различные виды**
Streptococcus faecalis

К факторам, влияющим на разнообразие и плотность микрофлоры в различных отделах ЖКТ, в первую очередь относятся моторика (нормальное строение кишечника, его нервно-мышечного аппарата, отсутствие дивертикулов тонкой кишки, дефектов илеоцекального клапана, стриктур, спаек и т.д.) кишечника и отсутствие возможных влияний на этот процесс, реализуемых функциональными расстройствами (замедление прохождения химуса через толстую кишку) или заболеваниями (гастродуоденит, сахарный диабет, склеродермия, болезнь Крона, язвенно-некротический колит и др.).

Это позволяет рассматривать нарушение микрофлоры кишечника как следствие "синдрома раздраженной толстой кишки" - синдрома функциональных и двигательно-эвакуаторных расстройств ЖКТ с/без изменений биоценоза кишечника [6]. Другими регуляторными факторами являются: рН среды, содержание в ней кислорода, нормальный ферментный состав кишечника (поджелудочной железы, печени), достаточный уровень секреторного IgA и железа. Рацион питания ребенка старше года, подростка, взрослого не имеет такого большого значения, как в период новорожденности и первый год жизни [3,6,7].

В настоящее время биологически активные вещества, применяемые для улучшения функционирования пищеварительного тракта, регуляции микробиоценоза ЖКТ, профилактики и лечения некоторых специфических инфекционных заболеваний подразделяют на диетические добавки, функциональное питание, пробиотики, пребиотики, синбиотики, бактериофаги и биотерапевтические агенты [2]. По данным литературы, первые три группы объединяются в одну - пробиотики. Применение пробиотиков и пребиотиков приводит к одному и тому же результату - увеличению числа молочнокислых бактерий, естественных обитателей кишечника (табл.1). Таким образом, эти препараты в первую очередь должны назначаться детям грудного возраста, пожилым людям и тем, кто находится на стационарном лечении [14].

Таблица 1. Примеры обычных пробиотиков и пребиотиков

Пробиотики Lactobacilli L. acidophilus L.casei L. delbrueckii subsp. Bulgaricus L. reuteri L. brevis L. cellobiosus L. curvatus L. fermentum L. plantarum Gram-positive cocci Lactococcus lactis subsp. cremoris Streptococcus salivarius subsp. thermophilus Enterococcus faecium S. diaacetylactis S. intermedius Bifidobacteria B. bifidum B. adolescentis B. animalis B. infantis B. longum B. thermophilum Пребиотики Фруктозо-олигосахариды Инулин Галакто-олигосахариды Лактулоза Лактитол

Пробиотики

Пробиотики - живые микроорганизмы: молочнокислые бактерии, чаще бифидо - или лактобактерии, иногда дрожжи, которые, как следует из термина "пробиотик", относятся к нормальным обитателям кишечника здорового человека.

Препараты-пробиотики на основе этих микроорганизмов широко используются в качестве питательных добавок, а также в йогуртах и других молочных продуктах.

Микроорганизмы, входящие в состав пробиотиков, не патогенны, не токсичны, содержатся в достаточном количестве, сохраняют жизнеспособность при прохождении через желудочно-кишечный тракт и при хранении [15, 20]. Пробиотики не считаются лекарственными препаратами и рассматриваются как средства, полезно влияющие на состояние здоровья людей.

Пробиотики могут включаться в питание в качестве диетических добавок в виде лиофилизированных порошков, содержащих бифидобактерии, лактобактерии и их комбинации, используются без назначения врача для восстановления микробиоценоза кишечника, для поддержания хорошего состояния здоровья, поэтому разрешение на производство и применение пробиотиков в качестве диетических добавок от государственных структур, контролирующих создание лекарственных препаратов (в США - Food and Drug Administration: FDA, а в России - Фармакологический комитет и Комитет медицинских и иммунобиологических препаратов МЗ РФ) не требуется [12, 26, 32].

Пребиотики

К пребиотикам относятся неперевариваемые ингредиенты пищи, которые способствуют улучшению здоровья за счет избирательной стимуляции роста и/или метаболической активности одной или нескольких групп бактерий, обитающих в толстой кишке [21]. Чтобы компонент пищи был классифицирован как пребиотик, он не должен подвергаться гидролизу пищеварительными ферментами человека, не должен абсорбироваться в верхних отделах пищеварительного тракта, однако должен являться селективным субстратом для роста и/или метаболической активации одного вида или определенной группы микроорганизмов, заселяющих толстый кишечник, приводя к нормализации их соотношения [21, 35].

Ингредиенты питания, которые отвечают этим требованиям, являются низкомолекулярными углеводами. Свойства пребиотиков наиболее выражены во фруктозоолигосахаридах (ФОС), инулине, галакто-олигосахаридах (ГОС), лактулозе, лактитоле [15]. Пребиотики находятся в молочных продуктах, кукурузных хлопьях, крупах, хлебе, луке репчатом, цикории полевом, чесноке, фасоли, горохе, артишоке, аспарагусе, бананах и многих других продуктах. На жизнедеятельность микрофлоры кишечника человека в среднем расходуется до 10% поступившей энергии и 20% объема принятой пищи [8].

Несколько исследований, проведенных на взрослых добровольцах, доказали выраженное стимулирующее влияние олигосахаридов, особенно тех, которые содержат фруктозу, на рост бифидо- и лактобактерии в толстом кишечнике [19, 18, 27].

Инулин - полисахарид, содержащийся в клубнях и корнях георгинов, артишоков и одуванчиков. Он представляет собой фруктозан, так как при его гидролизе образуется фруктоза. Было показано, что инулин помимо стимуляции роста и активности бифидо- и лактобактерии, повышает всасывание кальция в толстом кишечнике, т.е. снижает риск остеопороза, влияет на метаболизм липидов, уменьшая риск атеросклеротических изменений в сердечно-сосудистой системе и, возможно, предотвращая развитие сахарного диабета II типа, имеются предварительные данные о его антиканцерогенном эффекте [32, 36].

Олигосахариды, включая N-ацетилглюкозамин [22], глюкозу, галактозу, олигомеры фукозы или другие гликопротеины [16], которые в значительной пропорции составляют грудное молоко, являются специфичными факторами для роста бифидобактерий [33].

Лактулоза - синтетический дисахарид, не встречающийся в природе, в котором каждая молекула галактозы связана и-1,4-связью с молекулой фруктозы. Лактулоза попадает в толстый кишечник в неизмененном виде (лишь около 0,25-2,0% всасывается в неизмененном виде в тонкой кишке) и служит питательным субстратом для сахаролитических бактерий [25]. Лактулоза уже более 40 лет применяется в педиатрии для стимуляции роста лактобактерий у детей грудного возраста [28].

В процессе бактериального разложения лактулозы на короткоцепочечные жирные кислоты (молочная, уксусная, пропионовая, масляная) снижается рН содержимого толстой кишки. За счет этого же повышается осмотическое давление, ведущее к задержке жидкости в просвете кишки и усилению ее перистальтики [13, 25]. Использование лактулозы (Дюфалака) как источника углеводов и энергии приводит к увеличению бактериальной массы, и сопровождается активной утилизацией аммиака и азота аминокислот [34]. Эти изменения в конечном итоге ответственны за профилактический и терапевтический эффекты лактулозы: при запорах, портосистемной энцефалопатии, энтеритах (Salmonella enteritidis, Yersinia, Shigella), сахарном диабете [17] и других возможных показаниях.

До настоящего времени еще мало изучены свойства таких пребиотиков, как маннозо-, мальтозо-, ксилозо- и глюкозо-олигосахаридов.

Смесь пробиотиков и пребиотиков объединена в группу синбиотиков, которые оказывают полезный эффект на здоровье организма-хозяина, улучшая выживаемость и приживляемость в кишечнике живых бактериальных добавок и избирательно стимулируя рост и активацию метаболизма индигенных лактобактерий и бифидобактерий [29, 26].



Рис.1.Механизм действия при запоре (бедность бифидофлоры обуславливает усиленное газообразование и замедление эффекта, так как метаболизм протекает главным образом по "серому" пути).


Рис.2. Плотность популяций Clostridium и Bifidobacterium in vitro до, во время и после введения лактулозы.


Заключение

Таким образом, положительным следует считать тот факт, что в последнее время в России проблема дисбиоза (дисбактериоза кишечника) начала рассматриваться клиницистами с позиций, принятых в международной медицинской практике.

Важным фактом становится и то, что пересматриваются и научно обосновываются пути нормализации микрофлоры кишечника, где на первое место выходят про и пребиотики, а не биотерапевтические агенты, бактериофаги или антибиотики.

Литература

Беюп Е.А„ Куваева И.Б. Дисбактериозы кишечника и их клиническое значение. // Клин. мед. -1986. - Г П. - С.37-44. Коршунов ВМ., Володин ВВ., Ефимов Б.А. Дисбактериозы кишечника. // Детская больница. - 2000. - №1. - С.66-74. Ленюшкин AM. Хирургическая копопроктология детского возраста. - М; Медицина, 1999, 366с. Мазанкова Л.Н„ Запруднов A.M. Микроэкология кишечника у детей в нор-ме и при патологии. //Российские медицинские вести. - 1996. - №1. - С.34-43. Международный классификатор заболеваний человека (МКБ-10). М., 1997. Румянцев А.Г. Дисбактериоз как индикатор здоровья и показание к терапии у детей: национальный миф и научная реальность. //Детская больница. - 2000. - №1. - С.75-77. Секреты гастроэнтерологии /Под ред. П.М. Мак Нелли. - М., 1999, гл. 44 и 65, с.437-444 и 664-673. Bengmark S. Colonic food: pre- and probiotics. Am J Gastroenterol 2000; 95 (1) SuppI: S5-7. Senna V. Sawada К, Mitsuoka Т. The intestinal microtlora of infants: composi-tion of fecal flora in breast-led and bottle-fed infants. Microbiol Immunol 1984; 28: 975-86. Braun OH. Effect of consumption of human milk and other formulas on intesti-nal bacterial flora in infants. In: Lebenthal B. ed. Gasfroenterology and nutrition In infancy. New York: Raven Press, 1981: 247-51. Collins M.D. Probiotics, prebiotics, and synbiotics: approaches for modulating the microbial ecology of the gut. Am J Clln Nutr 1999; 69 (suppi): 1052S-7S Bmer G.W., Me Farland L.W„ Surawicz CM Biotherapeutic Agents and Infection Diseases. Human Press. 1999: 316р. Ewe К, Ueberschaer В, Press AG et al. Effect of lactose, lactulose and bysaco-dyl on gastrointestinal transit studied by metal detector. Aliment Pharmacol ther 1995; 9 (1): 69-73. Fuller R., ed. Probiotics: the scientific basis. London: Chapman S Hall, 1992 Fuller R„ Gibson G.R. Probiotics and prebiotics: microtlora management for improved gut health. Clin Microbiol Infect 1998: 4: 477-480 Gauhe A.P., Gyorgy PA, Hoover J.R.E., et al. Bifidus factor. Preparations ob-tained from human milk. Arch Biochem 1954; 48: 214-24. Genovese S, Riccardi G, Rivellese A.A. Lacfulose improves blood glucose response to an oral glucose test in non insulin dependent diabetic patients. DNM 1993; 5 (4): 295-297. Gibson G.R. Dietary modulation of the human gut microflora using the prebiotics oligofwtose and inulin. J Nutr 1999; 129 (7) SuppI: 1438S-41S. Gibson G.R., BeattyE.B., Wang X., Cummings J.H. Selective stimulation of bitidobacteria in the human colon by oligofructose and inulin. Gastroenterology 1995; 108: 975-82. Gibson G.R.. Fuller R. Aspects of in vitro and In vivo research approaches directed toward identifying probiotics and prebiotics for human use. J Nutr 2000: 130 (2) Suppl: 391S-395S. Gibson G.R., Roberfroid M.B. Dietary modulation of the human colonic micro-biota: introducing the concept of prebiotics. J Nutr 1995: 125: 1401-12. Gyorgy PA Hitherto unrecognized biochemical differences between human milk and cow's milk. Pediatrics 1953: 11: 98-108. HallM.A., Cole С.В., Smith S.L., Fuller R., RollesCJ. Factors influencing the presence of faecal lactobacilli in early infancy. Arch Dis Child 1990: 65:185-8. Hansson H.B., Barkenius G., Cronberg S., Juhlin I. Controlled comparison ofnalidixc acid or lactulose with placebo in shigellosis. Scand J Infect Dis 1981:13:191-3. Hoffmann К., Mossel D.A.A., Korus W., van de Camer J. Untersuchun-gen uber die Wirkungsweise der Lactulose. Klin Woshenschr. 1964:42: 126-130. Kailasapathy K.A., Chin J. Survival and therapeutic potential of probiotic organisms with reference to Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium spp. Immunol Cell Biol 2000: Immunol Cell Biol: 78: 80-8. Kleesen В., Sykura В., Zunft H-J., Blaut М. Effects of inulin and lactose on fecal microflora, microbial activity, and bowel habit in elderly constipated persons. Am J Clin Nutr 1997; 65: 1397-402. MacGillivray P.C., Finlay H.V.L, BinnsT.B. Use of lactulose to create a preponderance of lactobacilli in the intestine of bottle-fed infants. Scott Med J 1959: 4:182-9. Me Farland LI/., Elmer G.W. Biofherapeutic agents: past, present and future. Microecology Ther 1995; 23: p.. 46-73. Modler H.W., McKellar R.C., Yaguchi М. Bitidobacteria and bifidogenic factors. Can Inst Food Sci Technol 1990; 23: 29-41. Moreau M.C Thomassen М., Ducluzeau R., Raubaud P. Cinetique d'establissement de la micro/lore digestive cnez Ie nouveau-ne humain en fonction de la nature du lait. (Establishment of the digestive tract microflora in newborn infants as a function of milk type.) Reprod Nutr Dev 1986: 26: 745-53 (in French). Roberfroid M.B. Prebiotics and probiotics: are they functional foods? Am J Clin Nutr 2000: 71(6)Suppl: 1682-87. Rowland I.R., Tanaka R. The effects of transgalactosylated oligosaccharides on gut flora metabolism in rats associated with a human faecal microflora. J AppI Bac-teriol 1993: 74: 667-74. Stephen A.M., Cummins J.H. Mechanism of action of dietary fiber in the human colon. Nature 1980; 284: 283-4. Tanaka R., Takayama H., Morotomi М. et al. Effect of administration TOS and B. breve 4006 on the human fecal flora. Bitidobacteria microflora 1983; 2: p.17-24. Van Loo, J.A Cummings, J.A Delzenne, N.A Englyst ef al. Functional food properties of non-digestible oligosaccharides: a consensus report from the HVDO project (DGXII AIRII-CT94-1095). BrJNutr 1999: 81(2): 121-32. Yoshita М., Fujita К., Sakata П., Muronon К., Iseki К. Development of the normal intestinal flora and its clinical significance in Infants and children. Bifi-dobacteria Microtlora. 1991; 10: 11-27.