Возможности применения различных доз коэнзима Q10 у больных хронической сердечной недостаточностью

Сизова Ж.М.*, Фарафонова Т.Н.,* Медведев О.С.,** Каленикова Е.И.**, Коротаева А.Л.
*ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова.
**МГУ им. М.В. Ломоносова.

РЕЗЮМЕ

Цель исследования: определение оптимальной дозы коэнзима Q10 для лечения больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН), находящихся на стандартной терапии, для достижения увеличения концентрации коэнзима Q10 в крови в 2,2 и более раз от исходной концентрации.

Материал и методы: под наблюдением находились 24 пациента ХСН II-IIIФК (муж.-16, жен.-8, ср. возр.- 62 года), осложнившей течение ишемической болезни сердца (ИБС). Все больные были разделены на 3 группы. 1-я группа больных на фоне стандартной терапии ХСН получала коэнзим Q10 в дозе 60 мг (2 мл раствора «Кудесан»), 2-я группа - коэнзим Q10 в дозе 90 мг (3 мл раствора «Кудесан»), 3-я - 120 мг (4 мл раствора «Кудесан»). Период наблюдения составил 4 недели. Эффективность и переносимость терапии осуществлялась с помощью оценки динамики клинических проявлений ХСН, оценивалась динамика ФК ХСН, толерантность к физическим нагрузкам по данным 6-минутного теста ходьбы. Количественный анализ коэнзима Q10 осуществлялся методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимическим детектированием.

Результаты исследования: у больных ХСН отмечался достаточно выраженный разброс исходной концентрации коэнзима Q10: от 183 до 913 мг/мл, в среднем - 489 мг/мл. Оценка динамики концентрации коэнзима Q10 в плазме крови в зависимости от дозы кудесана показала, что во всех 3-х группах больных ХСН, получавших различные дозы препарата, отмечалось достоверное повышение концентрации коэнзима Q10. Независимо от примененной дозы (60, 90 или 120мг/сут), кратность увеличения концентрации коэнзима Q10 была приблизительно одинаковой: 2,3 в группе больных, получавших дозу 60 мг/сутки, 2,4 в группе больных, которые получали 90 и 120 мг/сутки.

Выводы: применение коэнзима Q10 в дозах 60-120 мг в сутки, что соответствует 2-4 мл «Кудесана» в течение 4-х недель приводит к достоверному увеличению концентрации коэнзима Q10 в 2 и более раза.

Достоверных различий в повышении концентрации коэнзима Q10 в зависимости от дозы препарата отмечено не было. Оптимальной дозой коэнзима Q10 в составе комбинированной фармакотерапии больных ХСН можно считать 60 мг/сутки.

Добавление коэнзима Q10 к стандартной терапии больных ХСН приводило к повышению функционального класса, толерантности к физическим нагрузкам по данным 6-минутного теста ходьбы, к улучшению общего самочувствия по данным опросника качества жизни.

Несмотря на успехи в изучении патогенеза и возможности современной фармакотерапии, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), по-прежнему, остается широко распространенным заболеванием сердечно-сосудистой системы с неблагоприятным течением и прогнозом. По данным многолетних наблюдений, распространенность ХСН в Европейских странах и США составляет от 2% до 3,3%, и только в США проживает более 5 миллионов больных ХСН, с ежегодной регистрацией около 550 тыс. новых случаев заболевания (7). Эпидемиологическое исследование «ЭПОХА-ХСН», включившее более 17000 больных ХСН, показало, что частота манифестированной ХСН в России составляет 5,5%, что значительно выше, чем в странах Европы и США.

С изменением взглядов на патогенез ХСН изменилась и фармакотерапевтическая тактика заболевания. Развитие молекулярной медицины и биологии позволяет нам совершенствовать фармакотерапию этого тяжелого заболевания, создавая препараты с принципиально новыми механизмами действия. Большинство из вновь созданных препаратов реализуют свои эффекты на молекулярном уровне. Концепция последних двадцати лет предполагает ведущую роль хронической гиперактивации нейрогормональных систем в патогенезе и прогрессировании ХСН (3,6). Блокада активности симпато-адреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) оказалась настолько эффективной, что препараты группы ингибиторов АПФ (ИАПФ) и бета-адреноблокаторы являются стандартом лечения больных ХСН в настоящее время (6).

Но, как это часто бывает, в определенный период времени успехи применения нейрогормональных модуляторов у больных ХСН были переоценены.

Попытки достижения более выраженной степени нейрогормональной блокады с применением различных групп лекарственных препаратов, влияющих на активность различных звеньев системы нейрогормональной регуляции (блокаторы эндотелина, блокаторы нейтральной эндопептидазы, блокаторы фактора некроза опухолей, блокаторы вазопрессина), успеха не имели. В то же время, смертность среди пациентов ХСН по-прежнему остается крайне высокой. Широкая распространенность данной патологии, высокая заболеваемость, плохой прогноз и «качество жизни» определяет актуальность вопроса поиска новых путей медикаментозного лечения пациентов, страдающих ХСН.

Современными исследованиями определено, что при ХСН в условиях тканевой гипоксии помимо нейрогуморальных расстройств существуют и другие процессы, оказывающие существенное влияние на кардиомиоциты и миокард в целом, тем самым способствующие изменению структуры и функции сердца и прогрессированию заболевания (4,6).

Высокий оксидативный стресс, усиление процессов перекисного окисления и дефицит в миокарде и плазме крови ряда субстанций, обеспечивающих физико-химические свойства мембран клеток, метаболические процессы, в том числе перенос электронов в митохондриях, поступление глюкозы в кардиомиоциты, сопряжение процессов гликолиза и окисления глюкозы и др., в результате приводят к нарушениям электролитного и кислотно-щелочного баланса, когда миокард оказывается в условиях, при которых возникает массовый апоптоз клеток, что несовместимо с поддержанием адекватной сократительной функции сердца (4,13).

Одним из возможных вариантов влияния на симптомы и «качество жизни» больных ХСН является коррекция имеющихся нарушений на молекулярном уровне, на уровне миокардиального метаболизма. Одним из наиболее перспективных и изученных терапевтических агентов в этой области является коэнзим Q10 (КоQ10).

Коэнзим Q10, или убихинон - это вещество эндогенной природы, присутствующий во всех клетках организма, необходимый для синтеза аденозин трифосфата (АТФ) в ходе окислительного фосфорилирования в митохондриях (2,5).

Биохимические исследования показали, что именно митохондрии являются основным источником активных форм кислорода (АФК) - кислородных радикалов (1,5). При недостатке коэнзима Q 10, в случае, когда его количества не хватает для транспорта электронов, они начинают уходить в межмембранное пространство, что способствует образованию АФК.

В условиях эксперимента было показано, что ХСН сопровождается не только избыточным производством АФК, но и угнетением антиоксидантных систем миокарда (5). Так, в частности, показано, что антиоксидантная активность коэнзима значительно превышает антиоксидативную активность альфа-токоферола. При высоком оксидативном стрессе КоQ10 посредством реакции с супероксид-анионом снижает уровень инактивации оксида азота в пероксинитрит и, тем самым, оказывает протекторное влияние на сосудистую стенку (19).

Особым свойством КоQ10 является способность восстанавливаться под действием ферментных систем организма, в то время как другие антиоксиданты окисляются необратимо(10). Существенно, что КоQ10 оказывает влияние на экспрессию генов, связанных с клеточным метаболизмом, передачей сигналов от клетки к клетке, регулирует физико-химические свойства мембран и эндотелиальную функцию, модулирует количество β-интегринов на поверхности моноцитов крови.

Известно, что наибольшее количество коэнзима Q10 содержится в тканях с высокими энергетическими затратами или метаболической активностью, таких как сердце, печень, почки и мышцы (1,5). В кардиомиоцитах содержание убихинона выше, чем в тканях других органов, что объясняется наибольшими энергетическими потребностями миокарда. Уровень КоQ10 в плазме крови в целом отражает его содержание в тканях.

Существует по крайней мере 3 положения, являющихся обоснованием для применения КоQ10 у больных ХСН. Во-первых, это хорошо известная роль КоQ10 в миокардиальной биоэнергетике, во-вторых, его антиоксидантные возможности, в-третьих, имеющиеся данные о дефиците субстрата в миокарде и плазме крови больных ХСН.

К настоящему времени накоплен достаточный опыт применения коэнзима Q10 при ХСН. Установлено, что по мере нарастания ХСН происходит прогрессивное снижение концентрации КоQ10. Метаанализ 13 рандомизированных двойных слепых исследований показал, что коэнзим Q10 достоверно улучшает ФК ХСН, повышает толерантность больных к физическим нагрузкам, снижает частоту госпитализаций из-за декомпенсации ХСН (15). Аналогичные результаты были получены в работах других авторов (Rosenfeld F, 2003) по данным 9 рандомизированных исследований по влиянию коэнзима Q10 на симптомы ХСН (12). В ряде исследований показано, что применение КоQ10 в суточной дозе от 100 до 200 мг, сопровождается не только улучшением клинико-функционального состояния больных ХСН, но и увеличением сократительной способности миокарда (13,18).

Особого внимания заслуживает опыт применения коэнзима Q10 у больных ХСН III-IVФК. Одним из таких исследований явилось масштабное исследование, продолжительностью 1 год, которое включило более 640 больных ХСН III-IVФК. Дизайн исследования был представлен следующим образом: основная группа больных получала стандартную терапию + коэнзим Q10 в дозе 2 мг/кг массы тела, контрольная группа находилась на стандартной терапии ХСН в сочетании с плацебо. Результаты исследования показали, что продолжительный приём коэнзима Q10 в сочетании с базисной терапией у такой тяжёлой категории больных приводил к достоверному уменьшению частоты госпитализаций из-за обострения ХСН (11).

Суммируя результаты экспериментальных и клинических исследований, можно сказать, что применение коэнзима Q10 при ХСН базируется на следующих положениях: в первую очередь это то, что содержание коэнзима Q10 в миокарде у больных ХСН снижено и это снижение коррелирует с тяжестью и прогнозом ХСН (14). Введение коэнзима Q10 обеспечивает повышение его концентрации в крови и в миокарде, повышение концентрации сопровождается кардиопротективным эффектом, что выражается в улучшении сократительной функции левого желудочка (16).

Однако, следует отметить, что ряд исследований, хотя их было и немного, завершились не совсем успешно.

Анализируя возможные причины недостаточной эффективности коэнзима Q10, можно сделать выводы, что положительные клинико-гемодинамические эффекты выявляются лишь при высоких концентрациях коэнзима Q10 в плазме. В ряде неуспешных исследований были использованы низкие дозы коэнзима Q10, и не во всех клинических протоколах с коэнзимом Q10 больные ХСН получали адекватную базисную фармакотерапию (9).

Это послужило целью проведения исследования, задачей которого было определение оптимальной дозы коэнзима Q10 для лечения больных ХСН, находящихся на стандартной терапии, для достижения увеличения концентрации коэнзима Q10 в крови в 2,2 и более раз от исходной концентрации.

Под наблюдением находились 24 пациента ХСН II-III ФК (муж.-16, жен.-8, ср. возр.- 62,9±6,8 года), осложнившей течение ишемической болезни сердца (ИБС). ХСН IIФК диагностирована у 21 (87,5%) больного, ХСН IIIФК – у 3 (12,5%) больных. Все больные в анамнезе перенесли острый инфаркт миокарда, течение ИБС осложнилось развитием ХСН в различные сроки, средняя анамнестическая длительность ХСН колебалась от 6 до 52 мес и в среднем составила 46,2. Больные имели достаточно выраженные изменения морфофункциональных параметров сердца, фракция выброса ЛЖ составила в среднем 37,6 (табл.№1)

Таблица №1. Характеристика больных ХСН, включенных в исследование

Показатели

n

Количество больных

24

мужчины

16 (66,7%)

женщины

8 (33,3%)

Средний возраст, лет

62,9±6,8

ХСН II ФК

21 (87,5%)

ХСН III ФК

3 (12,5%)

Длительность ХСН, мес

46,2 ±6,1

Средний ФК ХСН

2,1±0,4

ИБС

24 (100%)

Постинфарктный кардиосклероз

24 (100%)

ФВ ЛЖ,%

37,6±3,8

Все больные до включения в исследование находились на стандартной терапии ХСН, которая включала бета-адреноблокаторы, ИАПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина, диуретические лекарственные средства, статины, 26% больных получали нитраты, 71% - антиагреганты.

В качестве коэнзима Q10 была использована водорастворимая форма «Кудесана» во флаконах по 20 мл, и содержит в одном мл раствора 30 мг коэнзима Q10 и 4,5 мг витамина Е.

Оценка эффективности и переносимости терапии осуществлялась с помощью оценки динамики клинических проявлений ХСН, оценивалась динамика ФК ХСН, толерантность к физическим нагрузкам по данным 6-минутного теста ходьбы. Важное значение уделяли безопасности и переносимости препарата.

Количественный анализ коэнзима Q10 осуществлялся методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимическим детектированием на кафедре фармакологии факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова.

Дизайн исследования: после определения исходной концентрации коэнзима Q10 больные были разделены на 3 группы. 1-я группа больных на фоне стандартной терапии ХСН получала коэнзим Q10 в дозе 60 мг (2 мл раствора «Кудесан»), 2-я группа - коэнзим Q10 в дозе 90 мг (3 мл раствора «Кудесан»), 3-я - 120 мг (4 мл раствора «Кудесан»). Период наблюдения составил 4 недели (рис. №1).

Рисунок №1. Группы больных ХСН, получавшие разные дозы кудесана, были сопоставимы по полу, возрасту, длительности и тяжести ХСН (табл.2).

Таблица №2. Характеристика групп больных ХСН, получавших различные дозы кудесана

Показатели

«Кудесан»

60мг/сут

«Кудесан»

90мг/сут

«Кудесан»

120мг/сут

Количество больных

8

8

8

муж.

5

6

5

жен.

3

2

3

Ср. возраст, лет

65,2±4,8

62,9±4,2

60,8±5,1

Длительность ХСН, мес

49±6,8

46±5,9

40±6,1

Ср. ФК ХСН

II- 8

II-7; III-1

II-6; III-2

ФВ ЛЖ,%

38,3±3,8

37,8±2,7

36,7±2,8

Результаты исследования показали, что у больных ХСН отмечался достаточно выраженный разброс исходной концентрации коэнзима Q10: от 183 до 913 мг/мл, в среднем - 489 мг/мл. У 20 больных из 24 (83,3%), концентрация коэнзима Q10 была ниже 700 мг/мл (табл. №3). Но у трети больных, у 8 больных из 24, концентрация коэнзима Q10 имела ещё более низкие значения: менее 400 нг/мл.

Таблица №3.

Результаты исследований зарубежных авторов показывают, что снижение концентрации коэнзима Q10 ниже 730 нг/мл является прогностически неблагоприятным фактором у больных ХСН, в частности, высказывается мнение, что низкий уровень коэнзима Q10 является независимым фактором риска развития смертности у такой категории пациентов (14). Результаты исследования показали, что оптимальной концентрацией CoQ10 для прогнозирования смертности была 0,73 ммоль/л. При помощи мультивариантного анализа, сопоставляя со стандартными предикторами выживаемости при ХСН - возраста, пола, предшествующего инфаркта миокарда, N –терминального пептида натрий уретического пептида типа В (НУП), скорости клубочковой фильтрации (с модификацией диеты при болезни почек), было показано, что CoQ10 является независимым предиктором выживаемости больных ХСН.

Эти данные подтверждаются результатами анализа выживаемости больных ХСН в зависимости от уровня мозгового натрийуретического пептида, который отражает степень тяжести ХСН, и концентрации коэнзима Q10 в плазме крови (8). Было выявлено, что при высоком уровне коэнзима Q10 выживаемость больных ХСН была существенно лучше, чем при низком, несмотря на то, что в этой подгруппе больных уровень мозгового натрийуретического пептида был невысоким. В группе тяжелых больных ХСН, несмотря на высокую концентрацию мозгового натрийуретического пептида, при достаточном уровне коэнзима Q10 выживаемость была статистически достоверно выше, чем у больных с высоким мозговым натрийуретическим пептидом и низкой концентрацией Q10 (8).

Индивидуальный анализ исходной концентрации коэнзима Q10 плазмы крови показал, что наиболее низкие показатели отмечались у больных ХСН, имеющие более тяжелое течение заболевания.

Оценка динамики концентрации коэнзима Q10 в плазме крови в зависимости от дозы «Кудесана» показала, что во всех 3-х группах больных ХСН, получавших различные дозы препарата, отмечалось достоверное повышение концентрации коэнзима Q10 (табл.№4).

Таблица №4. Динамика концентрации коэнзима Q10 под влиянием приема различных доз «Кудесана»

 

Доза кудесана, млмг

Концентрация коэнзима Q10, нг/мл

исход

1 неделя

2 неделя

3 неделя

4 неделя

60 мг/сут

682±125

1451±328

1701±267

1752±303

1614±299

90 мг/сут

617±176

1107±109

1369±287

1408±219

1267±289

120 мг/сут

737±162

1809± 242

2041± 344

2318±315

1906±298

Достоверное увеличение концентрации коэнзима Q10 в плазме крови отмечалось у всех больных уже через 7 дней непрерывного приема различных доз «Кудесана». Так, у больных 1-й группы концентрация коэнзима Q10 через 1 неделю лечения составила 1451±328 нг/мл (р<0,05), больных 2-й группы – 1107±109 нг/мл (р<0,05), больных 3-й группы – 1809 ± 242 нг/мл (р<0,05). Через 2 недели непрерывного приема различных доз «Кудесана» отмечалось дальнейшее увеличение концентрации коэнзима Q10 плазмы крови: 1701±267 нг/мл, 1369±287 нг/мл и 2041± 344 нг/мл для больных 1-й, 2-й и 3-й групп соответственно (р<0,05,р<0,05, р<0,05).

При дальнейшем наблюдении за больными достоверного прироста концентрации коэнзима Q10 плазмы крови к 3-й и 4-й неделе лечения у больных 1-й и 2-й групп не отмечалось. Так, концентрация коэнзима Q10 у больных 1 группы, принимавших 2 мл «Кудесана» в сутки (соответствует 60 мг коэнзима Q10) составила 1752±303 нг/мл и 1614±299 нг/мл через 3 и 4 недели соответственно. У больных 2-й группы, принимавших «Кудесан» в дозе 3мл в сутки (соответствует 90 мг коэнзима Q10), концентрация коэнзима Q 10 плазмы крови составила 1404 ± 219 нг/мл и 1267±289 нг/мл через 3 и 4 недели лечения соответственно. Более выраженный прирост концентрации коэнзима Q10 отмечался у больных 3-й группы к 3-й неделе лечения.

Для оценки степени повышения концентрации коэнзима Q10 в плазме крови была проализирована кратность ее увеличения. Оказалось, что независимо от примененной дозы «Кудесана» в 2мл, 3 мл или 4 мл (соответствует дозам коэнзима Q10 в 60, 90 или 120мг/сут), концентрации коэнзима Q10 повышалась более, чем в 2 раза. У больных ХСН 1-й группы, получавших «Кудесан» в дозе 2 мл в сутки (60 мг коэнзима Q10), кратность повышения концентрации Q10 плазмы крови составила 2,4; во 2-й группе больных, принимавших 3 мл «Кудесана» (90 мг коэнзима Q10) – 2,05. В 3-й группе больных, получавших «Кудесан» в дозе 4 мл в сутки (120 мг коэнзима Q10), кратность повышения составила – 2,58.

Полученные нами данные подтверждаются результатами проведенных ранее исследований, в которых кратность повышения концентрации коэнзима Q10 в плазме крови было более, чем в 2,2 раза. То есть можно предполагать, что повышение концентрации коэнзима Q10 плазмы крови более чем в 2,2 раза — может быть некой границей, которая свидетельствует об эффективности терапии(13,18).

В соответствии с полученными данными, оптимальной дозой коэнзима Q10 в составе комбинированной фармакотерапии больных ХСН можно считать 60 мг/сутки. В ряде зарубежных исследований дозы коэнзима Q10 применялись гораздо более высокие (9,15).

Но дело в том, что в этих исследованиях использовался жирорастворимый коэнзим Q10. «Кудесан» же является водорастворимой формой коэнзима Q10, биодоступность которого повышена минимум в 2,4 раза.

Что же показали клинические методы исследования? При 4-х недельном применении «Кудесана» на фоне стандартной терапии отмечалась положительная динамика ФК ХСН (ср. ФК ХСН снизился с 2,1 до 1,96), что подтверждалось динамикой толерантности к физической нагрузке по данным 6-минутного теста ходьбы. Во всех 3-х группах больных, независимо от дозы «Кудесана», отмечался достоверный прирост расстояний по данным 6-минутного теста ходьбы. Расстояние, пройденное пациентами до начала приема кудесана, составило в среднем 368м, через 4 недели лечения - в среднем 408м.

Важное значение при оценке фармакотерапии любого заболевания имеет оценка безопасности проводимой терапии. Анализ безопасности применения коэнзима Q10 в течение месяца показала, что каких-либо изменений в биохимических показателях крови (креатинин, АСТ, АЛТ, общий холестерин) отмечено не было.

««Кудесан» переносился хорошо, только 8,4% пациентов отметили определённые жалобы во время приёма этого препарата. Эти симптомы проявлялись в виде сухости во рту (4,2%) и послабления стула (4,2%), были нерезко выражены и не требовали отмены и снижения дозы препарата.

При оценке пациентами динамики своего состояния оказалось, что подавляющее большинство больных отмечали увеличение переносимости физических нагрузок. Практически у половины пациентов отмечалось улучшение таких симптомов, как снижение утомляемости, появление бодрости и повышение повседневных нагрузок. Подавляющее большинство пациентов чётко отметили повышение работоспособности к 4-й неделе применения препарата «Кудесан».

При оценке симптомов заболеваний сердца 87,5% больных отметили улучшение в виде уменьшения степени выраженности одышки, неприятных ощущений в области сердца и ощущения сердцебиения.

Таким образом, применение «Кудесана» в дозе 2-4 мл в сутки (что соответствует 60-120 мг коэнзима Q10) однократно в течение 4-х недель приводит к достоверному увеличению концентрации коэнзима Q10 плазмы крови с кратностью ее повышения более, чем в 2 раза.

Достоверных различий в кратности повышения концентрации коэнзима Q10 плазмы крови в зависимости от дозы препарата отмечено не было.

Оптимальной дозой «Кудесана» в составе комбинированной фармакотерапии больных ХСН можно считать 2 мл в сутки (что соответствует 60 мг коэнзима Q10).

Добавление «Кудесана» к стандартной терапии больных ХСН приводило к повышению толерантности к физическим нагрузкам по данным 6-минутного теста ходьбы, к улучшению общего самочувствия по данным опросника качества жизни.

«Кудесан» хорошо переносится. Частота побочных явлений в виде сухости во рту и послабления стула составила 8,4%, эти симптомы были нерезко выражены и не требовали отмены и снижения дозы препарата. 　

Литература.

Аронов Д.М. Что важно знать практическому врачу об убихиноне (коэнзим Q10). Антиоксидантный препарат Кудесан. Применение в кардиологии (Часть 2). 2006,4-19. Аронов Д.М. Значение коэнзима Q10 в кардиологии. РМЖ, 2007., т.15, №20, 1484-1488. Горохова С.Г., Сизова Ж.М. Фармакотерапия хронической сердечной недостаточности в амбулаторно-поликлинической практике врача. Учебное пособие, М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2008. – с.85. Лангсьен П.Х., Лангсьен А.М. Медицинское применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и сопутствующий дефицит коэнзима 10. РМЖ, 2007., т.15., №9 (290), 747-751. Медведев О.С., Каленикова Е.И., Городецкая Е.А., Шашурин Д.А. Коэнзим Q10 в кардиологической практике – теоретические основы и результаты клинических исследований. РМЖ,2009,т.17,№18.,1177-1181. Ольбинская Л.И., Морозова Т.Е., Сизова Ж.М., Вартанова О.А. и др. Фармакотерапия хронических сердечно-сосудистых заболеваний: Руководство для врачей. – М.: «Медицина», 2006. – 386 с. Ho KK, Pinsky JL, Kannel WB, Levy D. The epidemiology of heart failure: the Framingham study. J Am Coll Cardiol 1993;22: 6A–13A. Hunt PJ, Richards AM, Nicholls MG, Yandle TG, Doughty RN, Espiner EA. Immunoreactive amino-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-PROBNP): a new marker of cardiac impairment. Clin Endocrinol 1997;47:287–96. Morisco C, Nappi A, Argenziano L, et al. Noninvasive evaluation of cardiac hemodynamics during exercise in patients with chronic heart failure: effects of short-term coenzyme Q10 treatment. Mol Aspect Med 1994;15 Suppl:s155– 63. Mortensen SA. Perspectives on therapy of cardiovaskular disease with coenzyme Q10 (ubiquinone) // Clin Investig. – 1993. – №71. – P. 116 -123 Munkholm H, Hansen HHT, Rasmussen K. Coenzyme Q10 treatment in serious heart failure. Ann Intern Med 1999;9:285–9. Rosenfeldt FL, Haas SJ, Krum H, Hadj A, Ng K, Leong JY, Watts GF. Coenzyme Q10 in the treatment of hypertension: a meta-analysis of the clinical trials // J Hum Hypertens. – 2007. – №21 (4). – P. 297 – 306 Sander S, Coleman CI, Patel AA, Kluger J, White CM. The impact of coenzyme Q10 on systolic function in patients with chronic heart failure. J Card Fail 2006;12:464–72. Sarah L. Molyneux, PHD,* Christopher M. Florkowski, MD,* Peter M. George, MB, BS,*

Anna P. Pilbrow, PHD,† Christopher M. Frampton, PHD,† Michael Lever, PHD,*A. Mark Richards, MD, PHD† Coenzyme Q10 An Independent Predictor of Mortality in Chronic Heart Failure Christchurch, New Zealand. J Am Coll Caqrdiol 2008;52:1435-41. Soja AM, Mortensen SA. Treatment of congestive heart failure with coenzyme Q 10 illuminated by meta-analyses of clinical trials. Mol Aspects Med 1997;18:s159–68. Tang PH, Miles MV, DeGrauw A, Hershey A, Pesce A. HPLC analysis of reduced and oxidised coenzyme Q10 in human plasma. Clin Chem 2001;47:256–65. The Task Force of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology. The treatment of heart failure. Eur. Heart J 1997;18:736 –53. W.V. Judy, J.H. Hall, P.D. Toth and K. Folkers, Double blind-double crossover study of coenzyme Q10 in heart failure, in: Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q, (Vol. 5), K. Folkers and Y. Yamamura, eds, Elsevier, Amsterdam, 1986, pp. 315–323 R. Ferrari, L. Agnoletti, L. Comini, G. Gaia, T. Bachetti, A. Cargnoni, C. Ceconi, S. Curello and O. Vissioli, Oxidative stress during myocardial ischemia and heart failure, Eur Heart J 19(Suppl B) (1998), B2–B11.